Per la pubblicazione: maggio 4, 2015

Per la prima volta, gli scienziati hanno identificato un farmaco esistente che rallenta la crescita del più letale tumore cerebrale infantile.

Il farmaco ha limitato la crescita del tumore in un piatto da laboratorio e ha migliorato il tempo di sopravvivenza dei topi a cui è stato impiantato il tumore nel cervello, secondo i ricercatori della Stanford University School of Medicine, in collaborazione con colleghi di altre istituzioni. Il lavoro è degno di nota perché la malattia, un cancro del tronco cerebrale chiamato pontino intrinseco diffuso glioma, è quasi sempre fatale e manca di un trattamento efficace.

Un documento che descrive i risultati è stato pubblicato online il 4 maggio su Nature Medicine.

“Ci sono stati oltre 200 studi clinici di chemioterapia farmaci per DIPG, e nessuno ne ha mostrato nessuno beneficio di sopravvivenza “, ha detto Michelle Monje, MD, PhD, assistente professore di neurologia a Stanford e autore senior dell’articolo. “Ma quegli studi sono stati condotti prima che sapessimo qualcosa sulla biologia unica di questo tumore.”

Mentre i dati preclinici nel nuovo studio sono incoraggianti, Monje ha avvertito che il farmaco, panobionstat, necessita di ulteriori test in un sperimentazione clinica su esseri umani attentamente monitorata. Il team di ricerca sta ora pianificando una sperimentazione di questo tipo su bambini con DIPG. Panobinostat è stato recentemente approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento di una forma di cancro del sangue.

Il farmaco ripara un La nuova ricerca ha dimostrato che una parte del macchinario cellulare ora noto per essere difettoso nelle cellule tumorali DIPG. “Una cosa chiave che non va nelle cellule tumorali DIPG viene corretta da panobinostat”, ha detto Monje, che tratta anche i pazienti DIPG nel suo ruolo di neuro-oncologo pediatrico al Lucile Packard Children’s Hospital di Stanford. Tuttavia, i nuovi dati hanno anche mostrato che alcune cellule DIPG sviluppano resistenza al farmaco, il che significa che probabilmente dovrà essere combinato con altri farmaci per ottenere i migliori risultati negli esseri umani. “Non credo che questa sia una cura, ma credo che aiuterà”, ha detto.

Una diagnosi devastante

DIPG colpisce 200-400 bambini in età scolare in negli Stati Uniti ogni anno e ha un tasso di sopravvivenza a cinque anni inferiore all’1%; la metà dei pazienti muore entro nove mesi dalla diagnosi. Le radiazioni danno solo una tregua temporanea alla crescita del tumore. Inoltre, è inoperabile: cresce attraverso il tronco cerebrale, dove la respirazione e il battito cardiaco sono controllati, “con le cellule sane e malate aggrovigliate come due colori di lana lavorati a maglia”, ha detto Monje.

Anche il tumore è stato difficile da studiare. Poiché non viene rimosso chirurgicamente né viene tipicamente sottoposto a biopsia, per decenni i ricercatori non hanno avuto tessuto DIPG da esaminare in laboratorio. La situazione è cambiata circa sei anni fa, quando Monje e altri scienziati hanno iniziato a chiedere alle famiglie dei pazienti di considerare la donazione di tumori per la ricerca dopo la morte dei pazienti. Di conseguenza, nel 2009, uno studio condotto da Monje è stato il primo al mondo a segnalare l’istituzione di una linea di cellule DIPG che potevano essere studiate in un piatto. Recentemente, i ricercatori hanno determinato che l’80% dei tumori DIPG ha una mutazione nell’istone 3, una delle proteine che racchiude il DNA. La mutazione danneggia la regolazione del DNA nelle cellule coinvolte nel cancro, una forma di cambiamento epigenetico.

Non credo che questa sia una cura, ma credo che aiuterà.

Nel nuovo studio, il team di ricerca ha esaminato 16 linee cellulari DIPG derivate da tumori dei pazienti contro 83 possibili farmaci chemioterapici, esponendo le cellule a piccoli campioni di ciascun farmaco. I farmaci sono stati scelti perché si pensava avessero possibili effetti contro i tumori cerebrali ed erano già utilizzati nell’uomo o erano in fase di sviluppo per uso umano.

Degli 83 farmaci, solo un piccolo numero ha mostrato risultati promettenti nel rallentare il tumore crescita delle cellule. Il team ha monitorato la relazione dose-risposta di sei farmaci sulle cellule DIPG e ha selezionato panobinostat per ulteriori studi. Hanno quindi confermato la potenza e il meccanismo di panobinostat contro DIPG e hanno dimostrato che ha normalizzato alcuni dei cambiamenti epigenetici dannosi nelle cellule e ha anche diminuito l’espressione dei geni associati alla crescita delle cellule tumorali.

Il team ha ulteriormente dimostrato che , nei topi a cui erano stati impiantati tumori DIPG nel tronco cerebrale, l’infusione di panobinostat direttamente nel tronco cerebrale ha rallentato la crescita del tumore. Hanno anche somministrato il farmaco per via sistemica iniettandolo in topi con tumori DIPG e hanno dimostrato che una quantità sufficiente di panobinostat raggiungeva il tronco cerebrale per prolungare la sopravvivenza degli animali.

In un piatto, le cellule DIPG sopravvissute alle dosi iniziali di panobinostat ha sviluppato una certa resistenza al farmaco, lo studio ha rilevato.Tuttavia, il team ha anche scoperto che una sostanza chimica chiamata GSKJ4, che in precedenza aveva dimostrato di inibire le cellule DIPG, ha lavorato in sinergia con panobinostat, con i due agenti che contrastano i meccanismi noti di disfunzione epigenetica nelle cellule DIPG. Sebbene GSKJ4 non sia approvato come farmaco, la scoperta solleva la possibilità di sviluppare combinazioni di farmaci per il trattamento di DIPG.

“L’obiettivo è il trattamento multimodale”

“Chiaramente, il passo successivo è scoprire cosa possiamo combinare in sicurezza con panobinostat per aumentarne l’efficacia “, ha detto Monje. Oltre alla sperimentazione clinica pianificata, che verificherà se panobinostat da solo migliora il tempo di sopravvivenza nei bambini con DIPG, il suo team esaminerà anche altri farmaci in combinazione con panobinostat. “L’obiettivo è il trattamento multimodale per migliorare i risultati per i bambini con DIPG”, ha detto.

Gli autori principali del documento sono Yujie Tang, PhD, uno studioso postdottorato a Stanford; Catherine Grasso, PhD, borsista postdoctoral presso Oregon Health & Science University; e Nathalene Truffaux, PhD, una studentessa laureata presso l’Università di Paris-Sud.

Altri coautori di Stanford sono studiosi post-dottorato Lining Liu, PhD, e Wenchao Sun, PhD; i soci di ricerca di scienze della vita Pamelyn Woo, Anitha Ponnuswami e Spenser Chen; e Tessa Johung, una studentessa di medicina.

Altri autori senior sono Charles Keller, MD, che era alla Oregon Health & Science University quando è stata condotta la ricerca ed è ora direttore scientifico e direttore esecutivo ad interim del Children’s Cancer Therapy Development Institute di Fort Collins, Colorado; Jacques Grill, MD, PhD, presso l’Università di Paris-Sud; e Ranadip Pal, PhD, professore associato di ingegneria elettrica e informatica presso la Texas Tech University.

Hanno collaborato con scienziati dell’Université d’Evry-Val d’Essone in Francia; Texas Children’s Cancer Center e Baylor College of Medicine; Johns Hopkins University; il National Cancer Institute; VU University Medical Center di Amsterdam; Cincinnati Children’s Hospital Medical Center; l’Hospital for Sick Children e l’Università di Toronto in Canada; Children’s National Health Systems a Washington, DC; e University Hospital of Navarra in Spagna.

Il finanziamento per la ricerca è stato fornito da The Lyla Nsouli Foundation, Children’s Oncology Group, DIPG Collaborative (The Cure Starts Now Foundation, Reflections of Grace Foundation, Smiles for Sophie Foundation, Cancer-Free Kids Foundation, Carly’s Crusade Foundation, Jeffrey Thomas Hayden Foundation, Soar with Grace Foundation), Accelerate Brain Cancer Cures Foundation, CureSearch for Childhood Cancer e Team Julian Foundation.

Ulteriori finanziamenti erano fornito dal National Institutes of Health (sovvenzione K08NS070926), Alex’s Lemonade Stand Foundation, McKenna Claire Foundation, Connor Johnson Memorial Fund, Dylan Jewett Memorial Fund, Elizabeth Stein Memorial Fund, Dylan Frick Memorial Fund, Abigail Jensen Memorial Fund, Zoey Ganesh Memorial Fund , Wayland Villars DIPG Foundation, Jennifer Kranz Memorial Fund, Unravel Pediatric Cancer, Virginia & DK Ludwig Fund for Cancer Research, Price Family Charitable Fund, Matthew Larson Foundation, Godfrey Family Fund in Memory of Fiona Penelope, Child Health Research Institute di Stanford, Anne T. e Robert M. Bass Endowed Faculty Scholarship in Pediatric Cancer and Blood Diseases, Etoile de Martin, Fondazione LEMOS e Le Defi de Fortunee, Fondazione Scott Carter, Fondazione Semmy, Dipartimento della Difesa, Marie Curie (una fondazione nel Regno Unito), Ministero della Salute spagnolo, Fondazione St. Baldrick e Fondazione Iron Matt.

Informazioni sul Dipartimento di Neurologia di Stanford & Scienze neurologiche, che ha anche sostenuto il lavoro, sono disponibili all’indirizzo http://neurology.stanford.edu.