par Joan Bathon, MD (fondateur et directeur du Johns Hopkins Arthritis Center et du site Web du Johns Hopkins Arthritis Center, 1999-2010; Affiliation actuelle, Université Columbia)

Note du directeur du site Web: Le Dr Bathon a dirigé l’une des études fondamentales sur l’étanercept démontrant son efficacité dans la polyarthrite rheuamtoïde appelée étude ERA. Ses contributions au domaine de la PR s’étendent des essais cliniques à une meilleure compréhension des maladies cardiovasculaires dans la PR. Bien que certaines informations concernant les TNF disponibles dans cet article particulier puissent être obsolètes, nous avons conservé cet article «classique» dans nos archives pour fournir une perspective historique importante de ces agents qui font désormais partie intégrante de notre arsenal de traitement.

• Introduction
• TNF et récepteurs TNF
• Développement d’inhibiteurs du TNF
• Études animales
• Essais cliniques humains
• Effets secondaires potentiels et précautions
• Conclusion

Introduction

Le développement d’inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) a évolué à partir d’une approche ciblée du laboratoire au chevet dans laquelle les leçons tirées de la recherche physiopathologique de base ont été testées chez des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques débilitantes, en particulier la polyarthrite rhumatoïde (PR). Dans la mesure où tous les traitements antérieurs de la PR ont évolué principalement à partir d’observations fortuites, le Les inhibiteurs du TNF représentent le premier traitement «rationnel», ainsi que le f Premières protéines recombinantes approuvées par la FDA («produits biologiques») pour le traitement de la PR.

Alors qu’un processus spécifique à l’antigène à médiation par les lymphocytes T est sans aucun doute essentiel à l’initiation de la PR, l’inflammation soutenue est au moins également dépendante sur la production de cytokines par les macrophages synoviaux et les fibroblastes qui peuvent agir les uns sur les autres de manière autocrine ou paracrine. Le facteur de nécrose tumorale-a (TNF-a) et l’interleukine-1 (IL-1) sont les principales cytokines dérivées des macrophages présentes dans l’articulation rhumatoïde et induisent à la fois la synthèse et la sécrétion à partir de fibroblastes synoviaux de protéases dégradant la matrice, de prostanoïdes, d’interleukine -6 (IL-6), interleukine-8 (IL-8) et facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF). Par conséquent, l’attention s’est concentrée sur l’inhibition du TNF-a comme moyen de traiter la PR.

Récepteurs du TNF et du TNF

Le facteur de nécrose tumorale a été nommé à l’origine pour sa capacité à déclencher la nécrose des transplantés. cellules tumorales chez la souris. La purification et le clonage d’une molécule appelée « cachectine », qui provoque l’émaciation dans les maladies chroniques, se sont par la suite révélés être identiques au TNF-a. Le TNF est produit principalement par les macrophages et, dans une moindre mesure, par les lymphocytes. C’est l’un des 17 membres connus d’une famille de polypeptides qui se lient à une famille correspondante de récepteurs. Les ligands polypeptidiques sont caractérisés par une séquence de noyau commune prévue pour contenir 10 séquences de formation de feuilles b, et comprennent TNF-a, lymphotoxine-a et -b, Fas ligand, ligand CD40 et autres (tableau I ci-dessous). TNF-ais initialement synthétisé et exprimé sous forme de molécule transmembranaire, dont la partie extracellulaire est ensuite clivée par l’enzyme de conversion du TNF (TACE) pour libérer la molécule soluble de 17 kDa TNF soluble -circule comme un homotrimère et engage ses récepteurs apparentés sur les surfaces cellulaires.

Tableau I Membres sélectionnés de la superfamille des ligands / récepteurs du TNF *.
Ligands	Récepteurs
Lymphotoxin-a TNF-a Lymphotoxin-b OX40L CD40L FasL CD27L CD30L 4-1BB	TNF-R1 et -RII TNF- RI et -RII LT-bR OX40 CD40 Fas CD27 CD30 4-1BB
*Ce n’est pas une liste complète. Pour la liste complète des ligands et récepteurs du TNF, et la nomenclature mise à jour, voir la référence 4.

Contrairement à la synthèse relativement restreinte des macrophages et des cellules T du TNF-aby, les récepteurs du TNF (TNF-R) sont exprimés par presque toutes les cellules de mammifères. Cette expression omniprésente, en conjonction avec des molécules effectrices spécifiques aux cellules qui sont déclenchées par le TNF-R, peut expliquer la variété des effets du TNF qui incluent l’apoptose, la synthèse de protéines et de molécules inflammatoires lipidiques et les facteurs de transcription. Contrairement à d’autres ligands de la famille TNF-R qui se lient à un seul récepteur, le TNF et la lymphotoxine-a sont capables de se lier à chacun des deux TNF-R désignés par TNF-RI (ou p55) et TNF-RII (ou p75) . L’interaction du TNF avec son récepteur déclenche un changement conformationnel et une dimérisation ou un regroupement des récepteurs qui, à son tour, déclenche la réponse cellulaire. Le TNF-R, comme leur ligand, peut être clivé de la surface cellulaire par TACE mais on pense que le TNF-R soluble n’est présent qu’en petites quantités par rapport au TNF-R lié à la membrane.

Développement d’inhibiteurs du TNF

Les deux stratégies d’inhibition du TNF les plus largement étudiées à ce jour sont les anticorps monoclonaux anti-TNF et les récepteurs solubles du TNF (sTNF-R) (Tableau II). Les deux constructions se lieront théoriquement au TNF-a circulant, limitant ainsi sa capacité à engager les récepteurs TNF liés à la membrane cellulaire et à activer les voies inflammatoires. On s’attendrait également à ce que le TNF-R soluble, mais pas les anticorps anti-TNF, se lient à la lymphotoxine.

Le mieux étudié des anticorps anti-TNF monoclonaux est l’infliximab (Remicade®), à l’origine appelé cA2. L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique anti-TNFa humain / souris composé des régions constantes de l’IgG1κ humaine (Hu), couplé à la région Fv d’un anticorps anti-HuTNFa murin neutralisant de haute affinité. L’anticorps présente une affinité élevée (Ka 1010 / mol) pour le huTNFa recombinant et naturel, et neutralise la cytotoxicité médiée par le TNF et d’autres fonctions in vitro. En raison du potentiel de réaction immunitaire aux composants protéiques de souris d’un anticorps chimérique, une stratégie alternative a été de développer un anticorps monoclonal anti-TNF entièrement humain. Un tel anticorps, connu sous le nom de D2E7, également connu sous le nom d’adalumimab, a été généré par la technologie d’affichage de phage. Un anticorps monoclonal anti-TNF murin de haute affinité a été utilisé comme matrice pour la sélection guidée, qui implique le remplacement complet des chaînes lourdes et légères murines par des homologues humains et l’optimisation ultérieure de l’affinité de liaison à l’antigène. D2E7 (HumiraTM) a reçu l’approbation de la FDA en décembre 2002.

Dans la deuxième approche de l’inhibition du TNF, le TNF-R soluble a été conçu comme des protéines de fusion dans lesquelles la partie extracellulaire de liaison au ligand du huTNF- RI ou huTNF-RII est couplé à une molécule de type immunoglobuline humaine. Bien que l’on pense que le TNF-RI médie la plupart des effets biologiques du TNF in vivo, les constructions sTNF-RI et sTNF-RII semblent toutes deux être des inhibiteurs in vivo efficaces du TNF. L’étanercept (sTNF-RII: Fc; Enbrel®) est le meilleur étudié du sTNF-R et est approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte et chez l’enfant. C’est une construction dimère dans laquelle deux sTNF-RII (p75) sont liés à la partie Fc de l’IgG1 humaine. Le récepteur dimère a une affinité significativement plus élevée pour le TNF-a que le récepteur monomère (50-1000 fois plus élevée), et la liaison à la structure Fc prolonge de manière significative la demi-vie de la construction in vivo. Bien qu’il ait également un site de liaison non naturel, les anticorps anti-étanercept ont été peu fréquents. Un autre mécanisme pour prolonger la demi-vie des récepteurs monomères est la conjugaison avec le polyéthylène glycol. Une de ces constructions, PEG-sTNF-RI (p55), a montré son efficacité dans plusieurs modèles animaux d’arthrite et fait actuellement l’objet d’essais cliniques précoces (voir ci-dessous).

Etudes animales

Plusieurs sources de preuves existent dans les modèles animaux qui soutiennent l’importance du TNF-a dans la pathogenèse de la PR humaine. Bien qu’aucun modèle animal d’arthrite inflammatoire ne semble imiter complètement la PR humaine, des études chez l’animal ont fourni des informations importantes sur les médiateurs inflammatoires et leur potentiel comme cibles thérapeutiques dans la maladie humaine. Les résultats les plus convaincants sont les suivants:

• Niveaux élevés de TNF-a dans les articulations des souris atteintes d’arthrite induite par le collagène (CIA)
• Amélioration ou prévention de la CIA avec des anti -Anticorps bloquant le TNF
• Développement spontané de l’arthrite inflammatoire chez des souris transgéniques surexprimant le TNF-a

Études chez des souris atteintes de CIA.

Induit par le collagène l’arthrite (CIA) chez la souris est induite par l’immunisation de souches de souris sensibles avec du collagène natif de type II. L’arthrite macroscopiquement évidente survient entre les jours 28 et 35 après l’immunisation et persiste pendant plusieurs mois jusqu’à l’ankylose des articulations.La CIA partage plusieurs caractéristiques histopathologiques avec la PR, notamment l’infiltration des cellules mononucléées et l’hyperplasie des cellules synoviales entraînant la formation de pannus avec destruction des os et du cartilage. Dans la PR et la CIA, la sensibilité à la maladie est limitée par les allèles du CMH de classe II et les cellules T autoréactives sont prédominantes dans l’articulation avec une restriction dans l’utilisation des récepteurs des cellules VbT. En raison de ces similitudes, la CIA est un modèle expérimental largement utilisé pour la PR.

Semblable à la PR, plusieurs études avec des souris CIA ont démontré des niveaux élevés de TNF dans les articulations arthritiques. Récemment, pour évaluer le niveau d’expression des cytokines au cours de la CIA, des souris CIA ont été sacrifiées sur une base hebdomadaire à partir du jour 21, avant le début de l’arthrite clinique. Les niveaux d’ARNm de cytokine dans le tissu articulaire ont été mesurés par des tests de protection ARN hautement quantitatifs. Les niveaux de TNF-a étaient élevés au début de l’évolution de la maladie CIA et persistaient à des niveaux élevés pendant les stades ultérieurs. Des niveaux élevés de TNF-amRNA ont également été trouvés dans les articulations non impliquées macroscopiquement et microscopiquement. Le traitement hebdomadaire des souris CIA avec un anticorps monoclonal de hamster neutralisant anti-TNF-a avant le début de l’arthrite, a amélioré la gravité de la maladie à la fois histologiquement et cliniquement, bien que l’incidence de l’arthrite n’ait pas changé. Un traitement par anticorps débutant peu de temps après le début de l’arthrite a eu un effet similaire mais moins prononcé sur la diminution de la gravité de l’arthrite. Le traitement anti-TNF était inefficace s’il était administré 7 jours après le début de l’arthrite. Il est intéressant de noter que l’utilisation d’un anticorps polyclonal contre IL-1a et IL-1b était efficace dans la CIA à la fois dans la maladie précoce et tardive. L’efficacité du traitement anti-TNF uniquement dans la maladie précoce dans la CIA murine est en contraste marqué avec l’efficacité des inhibiteurs du TNF chez les humains atteints de PR précoce et ancienne (voir Essais cliniques ci-dessous).

Des résultats similaires ont également été obtenus obtenu en utilisant une construction de protéine de fusion sTNF-R1-IgG1. L’administration du sTNF-R1-IgG1 débutant avant le début de l’arthrite a diminué la gravité de l’arthrite mais différait des études sur les anticorps monoclonaux en diminuant également l’incidence de l’arthrite. Les souris déficientes en TNF-R1 par ciblage génique étaient résistantes au développement de la CIA, confirmant l’importance du TNF-R1, peut-être en médiant l’expression de la molécule d’adhésion induite par le TNF et l’infiltration de cellules mononucléées dans l’espace articulaire.

Souris transgéniques surexprimant TNF-a humain.

Des souris transgéniques exprimant un TNF-atransgène humain modifié développent spontanément une polyarthrite chronique fournissant une preuve supplémentaire de l’implication directe du TNF dans la pathogenèse de la PR humaine. Les souris portant un transgène TNF humain avec une région 3 modifiée à partir d’un gène de globine humaine montrent une expression dérégulée du TNF humain entraînant une expression de faible niveau de TNF dans les articulations et une variété d’autres organes. En revanche, les souris portant un transgène TNF humain de type sauvage ont montré une expression de TNF régulée de manière appropriée. Les souris avec une expression dérégulée du TNF ont développé une polyarthrite chronique symétrique avec des caractéristiques histologiques similaires à la PR humaine. Ce processus ne nécessitait pas de fond génétique spécifique chez les souris cibles.

Malgré les différences avec la PR humaine, ces modèles animaux soutiennent fortement le TNF en tant que cible importante pour une intervention thérapeutique.

Humain Essais cliniques

La sécurité des inhibiteurs du TNF chez l’homme étant inconnue, les premiers essais chez les patients atteints de PR ont ciblé des patients atteints d’une maladie grave et de longue date qui n’avaient pas répondu de manière adéquate aux traitements conventionnels tels que le méthotrexate, les sels d’or, autres. Plus récemment, à mesure que l’innocuité de ces agents se développait, les patients atteints de PR juvénile et les adultes atteints de PR précoce ont été ciblés. Une évolution dans la sélection des résultats des études s’est également produite dans la mesure où les essais précédents se sont concentrés sur les paramètres cliniques en tant que paramètres, tandis que les essais plus récents se sont concentrés sur les paramètres structurels (radiographiques).

Certaines des données cliniques qui ont conduit à l’approbation par la FDA de deux thérapies anti-TNF pour le traitement de la PR sera présentée. Les agents à discuter sont:

• infliximab – anticorps anti-TNF humain chimérique souris-humain
• étanercept – récepteur p75 TNF soluble couplé à la partie Fc de l’IgG

Les résultats pertinents qui sont évalués dans les essais cliniques de thérapies potentielles pour la PR comprennent des paramètres cliniques individuels, des scores composites qui intègrent plusieurs paramètres cliniques et des scores radiographiques.

Exemples de paramètres cliniques individuels comprennent:

• nombre d’articulations sensibles
• nombre d’articulations enflées
• taux de sédimentation érythrocytaire (ESR) ou protéine C-réactive (CRP)
• échelles analogiques visuelles pour la douleur, la fonction, l’évaluation globale

Un exemple de score composite est le score ACR20.

Cependant, le « gold standard » pour évaluer l’efficacité d’un traitement dans la polyarthrite rhumatoïde est sa capacité à ralentir ou arrêter la progression radiographique de la maladie – autrement dit, le traitement doit ralentir ou arrêter le développement de nouveaux ou élargir les érosions et ralentir le développement d’un rétrécissement nouveau ou progressif de l’espace articulaire. Plusieurs systèmes de notation ont été développés pour quantifier ces manifestations radiologiques de la PR.

Tant l’infliximab que l’étanercept ont été étudiés de manière approfondie chez des sujets humains, et sont maintenant approuvés par la FDA pour le traitement de la PR. Initialement, en raison de la nature expérimentale de ces traitements, seuls les patients atteints de PR sévère de longue date ont été évalués et le résultat identifié était une amélioration clinique (mais non radiologique). Bien que beaucoup de ces patients avaient échoué à plusieurs traitements conventionnels de la PR (tels que le méthotrexate, l’or, etc.), les réponses cliniques aux inhibiteurs du TNF étaient d’une robustesse et d’une rapidité satisfaisantes. Plus récemment, les patients atteints d’e Les maladies arly ont été ciblées pour l’étude et leurs réponses ont été tout aussi robustes. Les données radiographiques chez les patients atteints d’une maladie précoce ou tardive sont encore plus convaincantes, qui démontrent la capacité des agents anti-TNF à ralentir ou arrêter les dommages radiographiques chez la majorité des patients.

Ces données fournissent une «preuve de concept» en humains que le TNF est en effet un médiateur pathogène important des lésions articulaires dans la PR. Peut-être le plus intrigant à propos de ces études est que le ciblage (inhibition) d’une seule cytokine peut profondément modifier l’histoire naturelle de cette maladie.

Effets secondaires potentiels et précautions

Le TNF joue un rôle important dans les défenses de l’hôte, en particulier dans la destruction des microorganismes intracellulaires tels que Listeria et les mycobactéries, et dans l’induction de l’apoptose de certaines cellules tumorales. à terme, l’inhibition du TNF pourrait entraîner une augmentation de l’incidence d’infection et de malignité. De plus, comme ces agents sont des protéines génétiquement modifiées qui seront administrées à plusieurs reprises pendant de longues périodes pour le traitement de c les maladies chroniques, les problèmes d’immunogénicité et les réactions d’injection nécessitent un examen minutieux.

• réactions au site d’injection
• infections
• malignité
• immunogénicité

Réactions au site d’injection

Avec l’étanercept et l’infliximab, les réactions d’injection représentent l’effet secondaire le plus fréquent et le plus constant, bien que rarement limitant l’administration des médicaments. Les réactions surviennent tôt après le début du traitement, sont généralement légères et spontanément résolutives, diminuent puis disparaissent complètement avec des doses répétées.

Infections

De nombreuses études chez l’homme et l’animal démontrent l’importance du TNF -a comme moyen de défense contre l’infection par des organismes intracellulaires tels que Listeria et mycobactaeria, ce qui soulève des inquiétudes quant au potentiel d’augmentation des infections par inhibition chronique du TNF. Le TNF est augmenté dans la circulation systémique après l’administration d’endotoxine ou de bactéries, et le TNF associé à l’IL-1 est responsable des altérations physiologiques observées lors d’un choc septique. Les souris déficientes en TNF-a > par ciblage génique manquent de follicules de lymphocytes B primaires et présentent des réponses immunitaires humorales altérées aux antigènes T dépendants et T indépendants. Les souris déficientes en TNF-a, TNFR1 (p55) ou TNFR2 (p75) sont très sensibles à l’infection par Listeria monocytogenes. Dans un essai clinique humain, le traitement du choc septique par l’étanercept a entraîné une mortalité accrue chez les patients porteurs de micro-organismes Gram positifs.

Malgré ces inquiétudes, les essais cliniques contrôlés avec l’étanercept seul ou en association avec le méthotrexate n’ont pas montré d’augmentation dans la fréquence, le type ou la gravité des infections. Dans une étude portant sur l’infliximab, cependant, les investigateurs ont rapporté un décès chacun dû à la tuberculose et à la coccidiomycose. Étant donné que l’infliximab et l’étanercept ont été approuvés par la FDA et disponibles dans le commerce, un nombre plus élevé que prévu de cés de tuberculose et d’infections fongiques a été rapporté. Ceux-ci semblent être plus fréquents avec l’infliximab, peut-être en raison des différences de stoechiométrie et du «décalage» plus lent de l’infliximab par rapport à l’étanercept. . Une surveillance attentive des infections chez les patients traités par anti-TNF est également indiquée.

Malignité

Le système immunitaire joue un rôle important dans la surveillance de la malignité, et le rôle du TNF, en particulier , dans le déclenchement de l’apoptose de certains types de cellules tumorales a déjà été noté. Ainsi, un risque accru de malignité est théoriquement préoccupant avec l’inhibition chronique à long terme du TNF. Malheureusement, les essais cliniques à court terme ne peuvent pas répondre de manière adéquate à cette question. suivis des patients traités avec des inhibiteurs du TNF dans les essais cliniques, cependant, aucune augmentation apparente du taux ou du type de tumeurs malignes n’a encore fait surface.Cependant, des réponses définitives au risque de malignité attendent les données de traitement à long terme dans une population plus large. Des registres ont été établis pour collecter ces données.

Immunogénicité

L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique contenant 25% de séquence de souris au site de liaison du TNF. Le potentiel de la séquence de souris à provoquer une réponse anti-infliximab ou anticorps anti-chimérique humain qui limiterait l’efficacité thérapeutique est préoccupant. De tels anticorps ont en effet été trouvés, mais ils peuvent être supprimés par l’utilisation concomitante de méthotrexate. L’effet de ces anticorps sur l’efficacité thérapeutique reste incertain.

Bien que l’étanercept soit entièrement composé de séquence humaine, des néoépitopes pourraient être générés au niveau des régions de jonction du récepteur TNF et de la région Fc de l’immunoglobuline, ce qui pourrait provoquer un anti- réponse anticorps étanercept. Cela ne semble pas pertinent. Dans les deux essais publiés, des anticorps anti-étanercept non bloquants ont été trouvés chez seulement 2 patients et n’ont pas eu d’effet notable sur l’efficacité.

D’étiologie et de signification clinique incertaines est le développement de faibles titres d’anti -des anticorps ADN double brin (anti-ds-ADN) chez les patients traités par infliximab et étanercept. Les anticorps anti-ds-ADN sont considérés comme spécifiques du lupus érythémateux disséminé. Cependant, en général, les patients traités par infliximab ou étanercept qui ont développé ces anticorps ne présentent pas de maladies de type lupique.

Conclusion

Des études in vitro suggèrent que le TNF est un médiateur critique et proximal de la voie inflammatoire dans l’articulation rhumatoïde. La preuve de concept de cette hypothèse a maintenant été fournie par des études animales et des essais cliniques. Non seulement l’inhibition du TNF réduit considérablement les marqueurs de l’inflammation, mais elle ralentit ou arrête également les dommages structuraux, et ces effets semblent être aussi puissants au début de la maladie qu’ils le sont au stade tardif de la maladie. Sur le plan humain, ces efficacités devraient se traduire par une incapacité fonctionnelle moindre et une meilleure qualité de vie.

Les réponses robustes au traitement par les inhibiteurs du TNF dans la polyarthrite rhumatoïde et les maladies inflammatoires de l’intestin sont probablement la partie visible de l’iceberg. Toute maladie inflammatoire chronique (non infectieuse) qui est principalement due aux macrophages pourrait être une cible potentielle pour un traitement anti-TNF. Par exemple, des essais pilotes sont actuellement en cours pour évaluer l’efficacité des inhibiteurs du TNF dans la granulomatose de Wegeners, l’arthrite psoriasique, l’insuffisance cardiaque congestive et d’autres maladies.

La contribution potentielle de l’interleukine-1, indépendante du TNF-a, dans les états inflammatoires chroniques reste à clarifier, mais il est probable qu’une approche combinée pour inhiber les deux monokines sera encore plus puissante que l’une ou l’autre approche solitaire. Enfin, le rebond de l’activité de la maladie qui se produit après l’arrêt du traitement anti-TNF est un rappel qui donne à réfléchir que la cascade inflammatoire a été interrompue par la neutralisation du TNF, mais que la ou les causes sous-jacentes de la maladie elle-même n’ont pas été traitées.

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