Pour publication: mai 4, 2015

Pour la première fois, des scientifiques ont identifié un médicament existant qui ralentit la croissance de la tumeur cérébrale infantile la plus meurtrière.

Le médicament a restreint la croissance de la tumeur dans une boîte de laboratoire et amélioré le temps de survie des souris qui ont eu la tumeur implantée dans leur cerveau, selon des chercheurs de la Stanford University School of Medicine, en collaboration avec des collègues d’autres institutions. Le travail est remarquable parce que la maladie, un cancer du tronc cérébral appelé pontine intrinsèque diffuse gliome, est presque toujours mortel et ne dispose pas d’un traitement efficace.

Un article décrivant les résultats a été publié en ligne le 4 mai dans Nature Medicine.

« Il y a eu plus de 200 essais cliniques de chimiothérapie médicaments pour DIPG, et aucun n’a montré de avantage de survie », a déclaré Michelle Monje, MD, PhD, professeur adjoint de neurologie à Stanford et auteur principal de l’article. « Mais ces essais ont été menés avant que nous ne sachions quoi que ce soit sur la biologie unique de cette tumeur. »

Bien que les données précliniques de la nouvelle étude soient encourageantes, Monje a averti que le médicament panobionstat doit être testé plus avant essai clinique humain étroitement surveillé. L’équipe de recherche planifie actuellement un essai de ce type chez des enfants atteints de DIPG. Panobinostat a récemment été approuvé par la Food and Drug Administration pour le traitement d’une forme de cancer du sang.

Le médicament répare un une partie de la machinerie cellulaire maintenant connue pour être défectueuse dans les cellules tumorales DIPG, a montré la nouvelle recherche. « Un élément clé qui ne va pas avec les cellules cancéreuses DIPG est corrigé par le panobinostat », a déclaré Monje, qui traite également les patients DIPG dans son rôle de neuro-oncologue pédiatrique à l’hôpital pour enfants Lucile Packard de Stanford. Cependant, les nouvelles données ont également montré que certaines cellules DIPG développent une résistance au médicament, ce qui signifie qu’il devra probablement être combiné avec d’autres médicaments pour obtenir les meilleurs résultats chez l’homme. «Je ne pense pas que ce soit un remède, mais je pense que cela aidera», a-t-elle déclaré.

Un diagnostic dévastateur

Le DIPG affecte 200 à 400 enfants d’âge scolaire en aux États-Unis chaque année et a un taux de survie à cinq ans de moins de 1 pour cent; la moitié des patients meurent dans les neuf mois suivant le diagnostic. La radiothérapie ne donne qu’un sursis temporaire à la croissance de la tumeur. De plus, elle est inopérable: elle se développe à travers le tronc cérébral, où la respiration et le rythme cardiaque sont contrôlés, «avec les cellules saines et malades emmêlées comme deux couleurs de laine tricotées ensemble», a déclaré Monje.

La tumeur a également été difficile à étudier. Comme il n’est pas enlevé chirurgicalement ni généralement biopsié, pendant des décennies, les chercheurs n’ont pas eu de tissu DIPG à examiner dans un laboratoire. Cela a changé il y a environ six ans, lorsque Monje et d’autres scientifiques ont commencé à demander aux familles des patients d’envisager de donner des tumeurs pour la recherche après le décès de patients. En conséquence, en 2009, une étude menée par Monje a été la première au monde à rapporter l’établissement d’une lignée de cellules DIPG pouvant être étudiées dans une boîte. Récemment, des chercheurs ont déterminé que 80% des tumeurs DIPG avaient une mutation dans l’histone 3, l’une des protéines qui conditionne l’ADN. La mutation endommage la régulation de l’ADN dans les cellules impliquées dans le cancer – une forme de changement épigénétique.

Je ne pense pas que ce soit un remède, mais je pense que cela aidera.

Dans la nouvelle étude, l’équipe de recherche a criblé 16 lignées de cellules DIPG dérivées de tumeurs de patients contre 83 médicaments de chimiothérapie possibles, exposant les cellules à de petits échantillons de chaque médicament. Les médicaments ont été choisis car on pensait qu’ils avaient des effets possibles contre les tumeurs cérébrales et étaient déjà utilisés chez l’homme ou étaient en cours de développement pour l’usage humain.

Sur les 83 médicaments, seul un petit nombre était prometteur pour ralentir la tumeur croissance des cellules. L’équipe a suivi six des relations dose-réponse des médicaments sur les cellules DIPG et sélectionné le panobinostat pour une étude plus approfondie. Ils ont ensuite confirmé la puissance et le mécanisme du panobinostat contre le DIPG et ont montré qu’il normalisait certains des changements épigénétiques néfastes dans les cellules et diminuait également l’expression des gènes associés à la croissance des cellules cancéreuses.

L’équipe a en outre démontré que , chez les souris qui avaient des tumeurs DIPG implantées dans leurs troncs cérébraux, la perfusion de panobinostat directement dans le tronc cérébral a ralenti la croissance tumorale. Ils ont également administré le médicament par voie systémique en l’injectant à des souris atteintes de tumeurs DIPG, et ont montré qu’une quantité suffisante de panobinostat atteignait le tronc cérébral pour prolonger la survie des animaux.

Dans une boîte, des cellules DIPG qui ont survécu aux doses initiales de panobinostat a développé une certaine résistance au médicament, selon l’étude.Cependant, l’équipe a également découvert qu’un produit chimique appelé GSKJ4, dont il avait déjà été démontré qu’il inhibait les cellules DIPG, fonctionnait en synergie avec le panobinostat, les deux agents neutralisant les mécanismes connus de dysfonctionnement épigénétique dans les cellules DIPG. Bien que le GSKJ4 ne soit pas approuvé en tant que médicament, cette découverte soulève la possibilité de développer des combinaisons de médicaments pour traiter le DIPG.

« L’objectif est un traitement multimodal »

« De toute évidence, l’étape suivante est de découvrir ce que nous pouvons combiner en toute sécurité avec le panobinostat pour augmenter son efficacité », a déclaré Monje. Outre l’essai clinique prévu, qui testera si le panobinostat seul améliore la durée de survie chez les enfants atteints de DIPG, son équipe examinera également d’autres médicaments dans combinaison avec le panobinostat. «L’objectif est un traitement multimodal pour améliorer les résultats des enfants atteints de DIPG», a-t-elle déclaré.

Les auteurs principaux de l’article sont Yujie Tang, PhD, chercheur postdoctoral à Stanford; Catherine Grasso, PhD, stagiaire postdoctorale à l’Oregon Health & Science University; et Nathalene Truffaux, PhD, étudiante diplômée de l’Université de Paris-Sud.

Les autres co-auteurs de Stanford sont des post-doctorants Lining Liu, PhD, et Wenchao Sun, PhD; les associés de recherche en sciences de la vie Pamelyn Woo, Anitha Ponnuswami et Spenser Chen; et Tessa Johung, étudiante en médecine.

Les autres auteurs principaux sont Charles Keller, MD, qui travaillait à l’Université des sciences de l’Oregon Health & lorsque la recherche a été menée. maintenant directeur scientifique et directeur exécutif par intérim du Children’s Cancer Therapy Development Institute à Fort Collins, Colorado; Jacques Grill, MD, PhD, à l’Université de Paris-Sud; et Ranadip Pal, PhD, professeur associé de génie électrique et informatique à la Texas Tech University.

Ils ont collaboré avec des scientifiques de l’Université d’Evry-Val d’Essone en France; Le Texas Children’s Cancer Center et le Baylor College of Medicine; Université Johns Hopkins; l’Institut national du cancer; Centre médical universitaire VU d’Amsterdam; Centre médical de l’hôpital pour enfants de Cincinnati; l’Hôpital pour enfants malades et l’Université de Toronto au Canada; Systèmes nationaux de santé pour enfants à Washington, DC; et l’hôpital universitaire de Navarre en Espagne.

Le financement de la recherche a été fourni par la Fondation Lyla Nsouli, le Children’s Oncology Group, le DIPG Collaborative (The Cure Starts Now Foundation, Reflections of Grace Foundation, Smiles for Sophie Fondation, Cancer-Free Kids Foundation, Carly’s Crusade Foundation, Jeffrey Thomas Hayden Foundation, Soar with Grace Foundation), Accelerate Brain Cancer Cures Foundation, CureSearch for Childhood Cancer et Team Julian Foundation.

Un financement supplémentaire a été fourni par les National Institutes of Health (subvention K08NS070926), Alex’s Lemonade Stand Foundation, McKenna Claire Foundation, Connor Johnson Memorial Fund, Dylan Jewett Memorial Fund, Elizabeth Stein Memorial Fund, Dylan Frick Memorial Fund, Abigail Jensen Memorial Fund, Zoey Ganesh Memorial Fund , Fondation Wayland Villars DIPG, Jennifer Kranz Memorial Fund, Unravel Pediatric Cancer, Virginie & DK Ludwig Fund for Cancer Research, Price Family Charitable Fund, Matthew Larson Foundation, Godfrey Family Fund in Memory of Fiona Penelope, Child Health Research Institute at Stanford, Anne T.et Robert M. Bass Endowed Faculty Scholarship in Pediatric Cancer and Blood Diseases, Étoile de Martin, Fondation LEMOS et Le Defi de Fortunee, Fondation Scott Carter, Fondation Semmy, Département de la Défense, Marie Curie (une fondation au Royaume-Uni), Ministère espagnol de la Santé, St. Baldrick’s Foundation et Iron Matt Foundation.

Des informations sur le département de neurologie de Stanford & Neurological Sciences, qui a également soutenu les travaux, sont disponibles à l’adresse http://neurology.stanford.edu.