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Tableau 1-1: Exemples de réactions marqueurs in vitro pour le métabolisme médié par le P450 (26/09/2016)

* Recommander l’utilisation de 2 substrats du CYP3A4 / 5 structurellement non liés pour l’évaluation de l’inhibition in vitro du CYP3A4 / 5.

Tableau 1-2: Exemples d’inhibiteurs sélectifs in vitro du métabolisme médié par le P450 (26/09/2016)

La plupart des inhibiteurs chimiques ne sont pas spécifiques à une enzyme CYP individuelle. La sélectivité et la puissance des inhibiteurs doivent être vérifiées dans les mêmes conditions expérimentales en utilisant des substrats de sonde pour chaque enzyme CYP.

* Inhibiteurs dépendant du temps. ** Aucun inhibiteur sélectif n’est disponible in vitro pour les métabolismes médiés par le CYP2C19 et le CYP2B6. Les inhibiteurs énumérés ici peuvent être utilisés avec d’autres informations, telles que les profils métaboliques obtenus à partir de systèmes d’expression enzymatiques uniques.

Tableau 1-3.Exemples d’inducteurs in vitro du métabolisme médié par le P450 (26/09/2016)

Tableau 2-1: Exemples de substrats d’indice clinique pour le métabolisme médié par P450 (à utiliser dans les études cliniques d’index DDI) (9/26 / 2016)

* Remarque : Les substrats d’index présentent de manière prévisible une augmentation de l’exposition due à l’inhibition ou à l’induction d’une voie métabolique donnée et sont couramment utilisés dans les études cliniques prospectives DDI. Voir la section IV.A.2. du principal document d’orientation clinique DDI pour plus de détails. Les substrats index sensibles sont des médicaments index qui démontrent une augmentation de l’ASC ≥ 5 fois avec de puissants inhibiteurs d’indice d’une voie métabolique donnée dans les études cliniques DDI. Les substrats modérément sensibles sont des médicaments qui démontrent une augmentation de l’ASC ≥2 à < 5 fois avec de puissants inhibiteurs d’indice d’une voie métabolique donnée dans les études cliniques DDI.

Ce tableau est préparé pour fournir des exemples de substrats d’indice cliniquement sensibles ou modérément sensibles et ne se veut pas une liste exhaustive. Les substrats index listés dans ce tableau ont été sélectionnés en tenant compte de leur sensibilité, spécificité, profils de sécurité et nombre adéquat d’études cliniques DDI rapportées avec différents inhibiteurs in vivo (≥ 3 pour le CYP3A ou ≥ 2 pour le CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6) . Les données DDI ont été recueillies sur la base d’une recherche dans la base de données sur le métabolisme et le transport des médicaments de l’Université de Washington, et la liste des références est disponible ici.

(a) Nous n’avons actuellement pas de substrats d’index sensibles pour CYP2B6.
(b) Egalement substrat OATP1B1.
(c) Substrats moyennement sensibles.
(d) Le S-lansoprazole est un substrat sensible chez les sujets EM CYP2C19.

Abréviations:
AUC: aire sous la courbe concentration-temps; CYP: cytochrome P450; DDI: interaction médicamenteuse; EM: métaboliseur extensif; OATP1B1: polypeptide 1B1 de transport d’anions organiques.

Tableau 2-2: Exemples d’inhibiteurs d’indice clinique pour les métabolismes médiés par P450 (à utiliser dans les études cliniques d’index DDI) (26/09/2016)

Remarque: les inhibiteurs de l’indice inhibent de manière prévisible le métabolisme via une voie donnée et sont couramment utilisés dans les études cliniques prospectives DDI. Voir la section IV.A.2. des principaux documents d’orientation pour plus de détails. Les inhibiteurs forts et modérés sont des médicaments qui augmentent l’ASC des substrats index sensibles d’une voie métabolique donnée ≥5 fois et ≥2 à < 5 fois, respectivement.

Ce tableau est préparé pour fournir des exemples d’inhibiteurs de l’indice clinique et ne se veut pas une liste exhaustive. Les inhibiteurs d’index énumérés dans ce tableau ont été sélectionnés en fonction de la puissance et de la sélectivité de l’inhibition, des profils de sécurité et du nombre adéquat d’études cliniques DDI rapportées avec différents substrats in vivo. Les données DDI ont été recueillies sur la base d’une recherche dans la base de données sur le métabolisme et le transport des médicaments de l’Université de Washington, et la liste des références est disponible ici.

(a) Inhibiteur puissant des CYP1A2 et CYP2C19, et inhibiteur modéré de CYP2D6 et CYP3A.
(b) Nous n’avons actuellement pas d’inhibiteurs d’index pour CYP2B6.
(c) Inhibiteur puissant du CYP2C8, faible inhibiteur du CYP2B6 et inhibiteur de l’OATP1B1. Le métabolite glucoronide est également un inhibiteur du CYP2C8 et de l’OATP1B1.
(d) Inhibiteur puissant du CYP2C8 et inhibiteur de l’OATP1B1 et de l’OAT3. Le métabolite glucoronide est également un inhibiteur du CYP2C8 et de l’OATP1B1.
(e) Inhibiteur puissant du CYP2C19 et inhibiteur modéré du CYP2C9 et du CYP3A.
(f) Inhibiteurs puissants du CYP2C19 et du CYP2D6. (g) Inhibiteur de la P-gp (définis comme ceux augmentant l’ASC de la digoxine à ≥ 1,25 fois).

Abréviations:
AUC: aire sous la courbe concentration-temps; CYP: cytochrome P450; DDI: interaction médicamenteuse; OATP1B1: polypeptide de transport d’anions organiques 1B1; OAT3: transporteur d’anion organique 3; P-gp: P-glycoprotéine.

Tableau 2-3: Exemples d’inducteurs d’index cliniques pour les métabolismes médiés par P450 (à utiliser dans les études cliniques d’index DDI) (26/09/2016)

Remarque: les inducteurs d’index induisent de manière prévisible le métabolisme via une voie donnée et sont couramment utilisés dans les études cliniques prospectives de DDI. Voir la section IV.A.2. des principaux documents d’orientation pour plus de détails. Les inducteurs d’indices forts et modérés sont des médicaments qui diminuent l’ASC des substrats d’indice sensibles d’une voie métabolique donnée de ≥80% et ≥50% à < 80%, respectivement.

Ce tableau est préparé pour fournir des exemples d’inducteurs d’index cliniques et ne prétend pas être une liste exhaustive. Les inducteurs d’index répertoriés dans ce tableau ont été sélectionnés en fonction de la puissance de l’induction, des profils de sécurité et du nombre d’études cliniques DDI rapportées avec différents substrats in vivo (≥ 2 substrats). Les données DDI ont été recueillies sur la base d’une recherche dans la base de données sur le métabolisme et le transport des médicaments de l’Université de Washington, et la liste des références est disponible ici.

(a) Inducteur puissant du CYP1A2, CYP2C19, CYP3A et modéré inducteur du CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(b) Inducteur puissant du CYP3A et inducteur modéré du CYP1A2, CYP2C19.

Abréviations:
AUC: aire sous la courbe concentration-temps; CYP: cytochrome P450; DDI: interaction médicamenteuse.

Tableau 3-1: Exemples de substrats cliniques pour le métabolisme médié par le P450 (pour une utilisation concomitante des études cliniques DDI et / ou l’étiquetage des médicaments) (12/03/2019)

Remarque: les substrats sensibles sont des médicaments qui démontrent une augmentation de l’ASC de ≥ 5 fois avec des inhibiteurs d’indice puissants d’une voie métabolique donnée dans les études cliniques de DDI. Les substrats modérément sensibles sont des médicaments qui démontrent une augmentation de l’ASC ≥2 à < 5 fois avec de puissants inhibiteurs d’indice d’une voie métabolique donnée dans les études cliniques DDI. Les substrats sensibles du CYP3A avec une augmentation ≥ 10 fois de l’ASC par co-administration d’inhibiteurs à indice fort sont indiqués au-dessus de la ligne pointillée. D’autres voies d’élimination peuvent également contribuer à l’élimination des substrats énumérés dans le tableau ci-dessus et doivent être prises en compte lors de l’évaluation du potentiel d’interaction médicamenteuse.

Ce tableau est préparé pour fournir des exemples de substrats cliniques et n’est pas destiné à être une liste exhaustive. Les données DDI ont été recueillies sur la base d’une recherche dans la base de données sur le métabolisme et le transport des médicaments de l’Université de Washington.

(a) Répertoriée sur la base d’une étude d’induction in vivo et l’effet observé pourrait être en partie attribuable à l’induction d’autres voie (s).
(b) Substrat OATP1B1.
(c) Répertorié d’après des études pharmacogénétiques.
(d) Le S-lansoprazole est un substrat sensible chez les sujets CYP2C19 EM.
(e) Substrat sensible du CYP2D6 et substrat modérément sensible du CYP3A.
(f) Habituellement administré aux patients en association avec le ritonavir, un inhibiteur puissant du CYP3A.
(g) La forme acide est un substrat de l’OATP1B1

Abréviations:
AUC: aire sous la courbe concentration-temps; CYP: cytochrome P450; DDI: interaction médicamenteuse; EM: métaboliseur extensif; OATP1B1: polypeptide de transport d’anions organiques 1B1.

Tableau 3-2: Exemples d’inhibiteurs cliniques des métabolismes médiés par le P450 (pour une utilisation concomitante, études cliniques DDI et / ou étiquetage de médicaments) (03/06/2020)

Remarque: les inhibiteurs forts, modérés et faibles sont des médicaments qui augmentent l’ASC des substrats index sensibles d’une voie métabolique donnée ≥5 fois, ≥2 à < 5 fois, et ≥ 1,25 à < 2 fois, respectivement. Les inhibiteurs puissants du CYP3A provoquant une augmentation ≥ 10 fois de l’ASC du ou des substrats sensibles à l’indice sont indiqués au-dessus de la ligne en pointillés.

Ce tableau est préparé pour fournir des exemples d’inhibiteurs cliniques et n’est pas destiné à être un liste exhaustive. Les données DDI ont été recueillies sur la base d’une recherche dans la base de données sur le métabolisme et le transport des médicaments de l’Université de Washington.

(a) Inhibiteur puissant du CYP1A2 et du CYP2C19. Inhibiteur modéré du CYP3A et faible inhibiteur du CYP2D6.
(b) Inhibiteur modéré du CYP2C8 et faible inhibiteur du CYP2B6.
(c) Inhibiteur puissant du CYP2C19 et faible inhibiteur du CYP2B6.
(d) Inhibiteur puissant du CYP2C19 et du CYP3A, et un faible inhibiteur du CYP2B6.
(e) Un puissant inhibiteur du CYP2C8 et un inhibiteur de l’OATP1B1 et de l’OAT3.
(f) Un inhibiteur puissant du CYP2C19 et un inhibiteur modéré du CYP2C9 et du CYP3A. (g) Inhibiteurs puissants du CYP2C19 et du CYP2D6.
(h) Inhibiteur de la P-gp (défini comme l’augmentation de l’ASC de la digoxine à ≥ 1,25 fois).
(i) Inhibiteurs puissants du CYP3A et faible inhibiteur du CYP2D6.
(j) Le ritonavir est généralement administré en association avec d’autres médicaments anti-VIH ou anti-VHC en pratique clinique. Il faut être prudent lors de l’extrapolation de l’effet observé du ritonavir seul à l’effet des schémas d’association sur les activités du CYP3A.
(k) L’effet du jus de pamplemousse varie considérablement selon les marques et dépend de la concentration, de la dose et de la préparation. Des études ont montré qu’il pouvait être classé comme «inhibiteur puissant du CYP3A» lorsqu’une certaine préparation était utilisée (par exemple, dose élevée, double concentration) ou comme «inhibiteur modéré du CYP3A» lorsqu’une autre préparation était utilisée (par exemple, faible dose, dose unique) ).
(l) La classification est basée sur des études menées avec le conivaptan administré par voie intraveineuse.
(m) Le diltiazem a multiplié par 5 l’ASC de certains substrats sensibles du CYP3A (par exemple, la buspirone).

Abréviations:
AUC: aire sous la courbe concentration-temps; CYP: cytochrome P450; DDI: interaction médicamenteuse; VIH: virus de l’immunodéficience humaine; VHC: virus de l’hépatite C; OATP1B1: polypeptide de transport d’anions organiques 1B1; OAT3: transporteur d’anion organique 3; P-gp: P-glycoprotéine.

Tableau 3-3: Exemples d’inducteurs cliniques pour les métabolismes médiés par le P450 (pour des études cliniques DDI et / ou étiquetage de médicaments à usage concomitant) (12/03/2019)

Remarque: les inducteurs forts, modérés et faibles sont des médicaments qui diminuent l’ASC des substrats index sensibles d’une voie métabolique donnée de ≥80%, ≥50% à < 80% et ≥20% à < 50%, respectivement.

Ce tableau est préparé pour fournir des exemples d’inducteurs d’index cliniques et n’est pas destiné à être un liste exhaustive. Les données DDI ont été recueillies sur la base d’une recherche dans la base de données sur le métabolisme et le transport des médicaments de l’Université de Washington.

(a) Inducteur puissant du CYP3A et inducteur modéré du CYP1A2, CYP2C19.
(b) Inducteur puissant du CYP2C19, CYP3A et inducteur modéré du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(c) Inducteur modéré du CYP1A2 avec une dose de 800 mg / jour de ritonavir (pas avec d’autres médicaments anti-VIH). L’effet sur le CYP1A2 à des doses plus faibles de ritonavir est inconnu.
(d) Inducteur faible du CYP2B6, du CYP2C9 et du CYP2C19. La classification est basée sur des études menées avec le ritonavir lui-même (pas avec d’autres médicaments anti-VIH) à des doses de 100 à 200 mg / jour, bien que des effets plus importants aient été rapportés dans la littérature pour des doses élevées de ritonavir.
(e) Inducteur puissant du CYP2B6, du CYP3A et un inducteur faible du CYP2C9.
(f) Inducteur modéré du CYP2B6, du CYP2C19 et du CYP3A.
(g) Inducteur puissant du CYP3A et inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19.
(h ) L’effet du millepertuis varie considérablement et dépend de la préparation.
(i) Basé sur l’effet de 200 mg / jour de modafinil. Une dose plus élevée (400 mg / jour) de modafinil avait un effet d’induction plus important sur le CYP3A.

Abréviations:
AUC: aire sous la courbe concentration-temps; CYP: cytochrome P450; DDI: interaction médicamenteuse.

Tableau 4-1: Exemples de substrats in vitro pour les transporteurs (26/09/2016)

Remarque:
(a) Aussi un substrat de OATP1B3.
(b) Aussi un substrat d’OATP.
(c) Aussi un substrat de MRP2.
(d) Aussi un substrat de MRP3.
(e) Aussi un substrat de P-gp.
(f) Egalement un substrat de NTCP.
(g) Substrat sélectif de OATP1B3 (par rapport à OATP1B1).
(h) La valeur de Ki est estimée plus faible dans les études d’inhibition. Cette substance possède les caractéristiques appropriées d’un médicament marqueur.
(i) Substrat sélectif de l’OATP1B1 (par rapport à l’OATP1B3). Il est rapporté que la valeur estimée de Ki dans les études d’inhibition a tendance à être plus faible.
(j) Également un substrat de BCRP.
(k) Également un substrat d’OAT3.
(l) Substrat sélectif d’OATP1B3 (par rapport à OATP1B1). L’ajout d’albumine au système d’étude devrait être envisagé pour diminuer les effets de l’absorption non spécifique.
(m) Egalement un substrat d’OATP1B1.
(n) Egalement un substrat d’OAT1.
(o) Substrat de OCT et MATE.

Ce tableau est préparé pour fournir des exemples de substrats in vitro pour divers transporteurs et n’est pas destiné à être une liste exhaustive.

Tableau 4-2: Exemples d’in vitro inhibiteurs pour transporteurs (26/09/2016)

Ce tableau est préparé pour fournir des exemples d’inhibiteurs in vitro pour divers transporteurs et n’est pas destiné à être une liste exhaustive.

Tableau 5- 1: Exemples de substrats cliniques pour les transporteurs (à utiliser dans les études cliniques DDI et / ou l’étiquetage des médicaments) (12/03/2019)

Remarque:
Les critères de sélection des substrats cliniques sont les suivants:

• P-gp: (1) multiplication de l’ASC ≥ 2 avec la co-administration de vérapamil ou de quinidine et (2) transport in vitro par les systèmes d’expression de la P-gp, mais pas largement métabolisée.
• BCRP: (1) AUC pli-augmentation e≥2 avec altération pharmacogénétique de ABCG2 (421C > A) et (2) transport in vitro par les systèmes d’expression BCRP.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) multiplication de l’ASC ≥ 2 avec la rifampicine (dose unique) ou la cyclosporine A co-administration, ou modification pharmacogénétique de SLCO1B1 (521T > C) et (2) transport in vitro par les systèmes d’expression OATP1B1 ou OATP1B3.
• OAT1 / OAT3: (1) multiplication de l’ASC ≥ 1,5 avec la co-administration de probénécide, (2) fraction excrétée inchangée dans l’urine sous forme de médicament inchangé ≥ 0,5, et (3) transport in vitro par les systèmes d’expression OAT1 ou OAT3.
• OCT2 / MATE: Substrat bien établi du système de transport cationique (metformine).

Ce tableau est préparé pour fournir des exemples de substrats cliniques pour divers transporteurs et ne se veut pas une liste exhaustive. Les données DDI ont été recueillies sur la base d’une recherche dans la base de données sur le métabolisme et le transport des médicaments de l’Université de Washington.

(a) Les données in vitro suggèrent une contribution plus élevée de l’OATP1B3 que de l’OATP1B1. les données pharmacogénétiques suggèrent une contribution plus élevée de l’OATP1B1 que de l’OATP1B3.
(c) Des données in vitro suggèrent une contribution plus élevée de l’OAT1 que de l’OAT3.
(d) des données in vitro suggèrent une contribution plus élevée de l’OAT3 que de l’OAT1.
(e) La fexofénadine est un substrat de la P-gp et de l’OATP1B.

Abréviations:
AUC: aire sous la courbe concentration plasmatique-temps.

Tableau 5-2: Exemples cliniques inhibiteurs pour transporteurs (à utiliser dans les études cliniques DDI et l’étiquetage des médicaments) (26/09/2016)

Remarque:
Les critères de sélection des inhibiteurs in vivo sont les suivants:

• P-gp: (1) multiplication de l’ASC de la digoxine ≥2 avec co-administration et (2) inhibiteur in vitro.
• BCRP: (1) multiplication de l’ASC de la sulfasalazine ≥1,5 avec co-administration et (2) inhibiteur in vitro. La cyclosporine A et l’eltrombopag ont également été inclus, bien que les informations disponibles sur la DDI concernaient la rosuvastatine, où l’inhibition de la BCRP et des OATP peut avoir contribué à l’interaction observée.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) Augmentation du facteur de l’ASC ≥2 pour au moins un des substrats cliniques du tableau 2-3 avec co-administration et (2) inhibiteur in vitro.
• OAT1 / OAT3: (1) multiplication de l’ASC ≥1,5 pour au moins un des substrats cliniques du tableau 2-3 avec co-administration et (2) inhibiteur in vitro. <. i = «  » >
• OCT2 / MATE: (1) multiplication de l’ASC de la metformine ≥ 1,5 avec co-administration et (2) inhibiteur in vitro.

Ce tableau est préparé pour fournir des exemples d’inhibiteurs cliniques pour divers transporteurs et ne se veut pas une liste exhaustive. Les données DDI ont été recueillies sur la base d’une recherche dans la base de données sur le métabolisme et le transport des médicaments de l’Université de Washington.

(a) La plupart des inhibiteurs de la P-gp inhibent également le CYP3A. (b) Les données in vivo suggèrent une inhibition spécifique de l’OAT1.

Abréviations:
AUC: aire sous la courbe concentration plasmatique-temps.