Le processus de suppression spontanée doit inclure deux cassures chromosomiques pour couper le segment intermédiaire. Si les deux extrémités se rejoignent et que l’une d’elles porte le centromère, il en résulte un chromosome raccourci, qui porte une délétion. Le fragment supprimé est acentrique; par conséquent, il est immobile et sera perdu. Un mutagène inefficace pour induire des réarrangements chromosomiques de toutes sortes est la radiation ionisante. Ce type de rayonnement, dont les rayons X et les rayons γ sont des exemples, est très énergétique et provoque des cassures chromosomiques. La manière dont les ruptures rejoindront détermine le type de réarrangement produit. Deux types de suppression sont possibles: deux interruptions peuvent produire une suppression interstitielle, comme le montre la figure 17-2. En principe, une seule interruption peut provoquer une suppression de terminal; mais, en raison de la nécessité des pointes chromosomiques spéciales (télomères), il est probable que les suppressions terminales apparemment comprennent deux ruptures, une proche du télomère.

Les effets des suppressions dépendent de leur taille. Une petite délétion dans un gène, appelée délétion intragénique, inactive le gène et a le même effet que d’autres mutations nulles de ce gène. Si le phénotype nul homozygote est viable (comme, par exemple, dans l’albinisme humain), alors la délétion homozygote sera également viable.Les délétions intragéniques peuvent être distinguées des changements de nucléotides uniques parce qu’ils ne sont pas réversibles.

Pour la plupart des dans cette section, nous traiterons des délétions multigéniques, celles qui enlèvent de deux à plusieurs milliers de gènes. Les délétions multigéniques ont de graves conséquences. Si, par consanguinité, une telle suppression est rendue homozygote (c’est-à-dire si les deux homologues ont la même suppression), alors la combinaison est presque toujours létale. Ce résultat suggère que la plupart des régions des chromosomes sont essentielles pour une viabilité normale et que l’élimination complète de tout segment du génome est délétère. Même les individus hétérozygotes pour une délétion multigénique – ceux avec un homologue normal et celui qui porte la délétion – peuvent ne pas survivre. Il y a plusieurs raisons possibles à cet échec de survie. Premièrement, un génome a été « affiné » au cours de son évolution pour exiger un équilibre spécifique des gènes, et la suppression perturbe cet équilibre. Nous rencontrerons cette notion d’équilibre à plusieurs reprises dans ce chapitre et le suivant, car plusieurs types différents de mutations chromosomiques bouleversent la théorie, ou équilibre, des gènes dans un génome. Deuxièmement, dans de nombreux organismes, il y a des mutations mortelles et autres mutations délétères nécessaires dans tout le génome. Si «couvert» par des allèles de type sauvage sur l’autre homologue, ces récessifs ne sont pas exprimés. Cependant, une suppression peut « découvrir » les récessifs, permettant leur expression au niveau phénotypique.

Néanmoins, certaines petites délétions sont viables en combinaison avec un homologue normal. Dans ces cas, la délétion peut parfois être identifiée par analyse cytogénétique. Les chromosomes ifméiotiques sont examinés chez un individu porteur Lors d’une délétion hétérozygote, la région de la délétion peut être déterminée par l’échec du segment correspondant sur l’homologue normal à se coupler, résultant en une boucle de délétion (Figure 17-3a). Chez les insectes, des boucles de délétion sont détectées dans les chromosomes polytènes, dans lesquels les homologues sont fusionnés (Figure 17-3b). Une suppression peut être attribuée à un emplacement chromosomique spécifique en déterminant quel chromosome présente la boucle de suppression et la position de la boucle le long du chromosome.

Les délétions de certaines régions chromosomiques produisent leurs propres phénotypes uniques. Un bon exemple est la suppression d’une petite région chromosomique spécifique de la drosophile. Lorsqu’un homologue porte la délétion, la mouche présente un phénotype d’aile à encoche unique, de sorte que la délétion agit comme une mutation dominante à cet égard. Mais la suppression est létale lorsqu’elle est homozygote et agit donc comme une nécessité en ce qui concerne son effet létal. L’effet phénotypique dominant spécifique de certaines délétions peut être causé par l’une des cassures chromosomiques se trouvant à l’intérieur de l’agène, qui, une fois perturbée, agira comme une mutation dominante.

Quelles sont les propriétés génétiques des délétions?En plus des critères cytogénétiques, il existe plusieurs critères purement génétiques pour déduire la présence d’une délétion. Ces critères sont particulièrement utiles chez les espèces dont les chromosomes ne sont pas facilement analysés cytogénétiquement.

Deux critères génétiques que nous avons déjà rencontrés. Le premier est l’échec du chromosome à survivre en tant qu’homozygote; cependant, cet effet pourrait également être produit par toute mutation létale. Deuxièmement, les chromosomes avec des délétions ne peuvent jamais revenir à un état normal. Ce critère n’est utile que s’il existe un phénotype spécifique associé à la suppression.

Un troisième critère est que, dans les délétions hétérozygotes, les fréquences de recombinaison entre les gènes flanquant la suppression sont plus faibles que dans les croisements témoins. Cela rend intuitif car une partie de la région contient une région chromosomique non appariée, qui ne peut pas participer au croisement. Nous verrons que les inversions ont un effet similaire sur les fréquences recombinantes mais peuvent être distinguées d’autres manières.

Un quatrième critère pour inférer la présence d’une suppression est que la suppression d’un segment sur un homologue démasque parfois les allèles récessifs présents sur l’autre homologue, conduisant à leur expression inattendue. Prenons, par exemple, les suppressions présentées dans le diagramme suivant:

Dans ce cas, aucun des six allèles récessifs n’est attendu à exprimer, mais, si b et c sont exprimés, il est alors suggéré qu’une délétion s’est produite sur l’autre homologue couvrant les locus b + et c +. Parce que dans de tels cas, il semble que les allèles récessifs montrent une dominance, l’effet est appelé pseudodominance.

L’effet de pseudodominance peut également être utilisé dans la direction opposée. Un ensemble connu de délétions chevauchantes est utilisé pour localiser les positions sur la carte des nouveaux allèles mutants. Cette procédure est appelée cartographie de suppression. Un exemple de la drosophile de la drosophile est illustré à la figure 17-4. Dans ce diagramme, la carte de recombinaison est affichée en haut, marquée par des distances en unités de carte à partir de l’extrémité gauche. Les barres horizontales sous le chromosome montrent l’étendue des délétions identifiées à gauche. La mutationprune (pn), par exemple, montre une pseudodominance uniquement avec la délétion264-38, qui détermine sa localisation dans la région 2D-4 à 3A-2. Cependant, fa montre une pseudodominance avec toutes les suppressions sauf deux, de sorte que sa position peut être localisée sur la bande 3C-7.

L’analyse de suppression permet de comparer une carte de liaison basée sur la fréquence de recombinaison avec la carte chromosomique basée sur la cartographie de suppression. Dans l’ensemble, là où cette comparaison a été faite, les cartes correspondent bien – une confirmation cytologique satisfaisante d’une création purement génétique.

De plus, la pseudodominance peut être utilisée pour cartographier une petite suppression qui ne peut pas être visualisé au microscope. Prenons un chromosome X chez la drosophile qui porte un létal récessif soupçonné d’adélétion; nous appelons ce chromosome «X *». Nous pouvons croiser des femelles portant X * avec des mâles portant des allèles récessifs de loci sur ce chromosome. Par exemple, une carte des loci dans la région de la pointe est

Supposons que nous obtenions toutes les mouches de type sauvage dans des croisements entre les femelles X * / X et les mâles portant y, dor, br, gt, rst et vt mais obtenons la pseudodominance de swa et w avec X * (c’est-à-dire X * / swa montre le phénotype récessif swa et X * / w montre le phénotype récessif w). Ensuite, nous avons de bonnes preuves génétiques pour une suppression du chromosome qui comprend au moins les locus wa et w mais pas gt orrst.

Les cliniciens trouvent régulièrement des délétions dans les chromosomes humains. Dans la plupart des cas, les délétions sont relativement petites, mais elles ont néanmoins un effet phénotypique défavorable, même si elles sont hétérozygotes. Délétions de certains les régions chromosomiques humaines provoquent des syndromes uniques d’anomalies phénotypiques. Un exemple est le syndrome cri duchat, causé par une délétion hétérozygote de l’extrémité du bras court du chromosome 5 (Figure 17-5). C’est la convention d’appeler le bras court d’un chromosome p et d’appeler le bras longq. Les bandes spécifiques supprimées dans le syndrome cri du chat sont 5p15.2 et 5p15.3, les deux bandes distales les plus distales identifiables sur 5p.Le phénotype le plus caractéristique du syndrome est celui qui lui donne son nom, les cris de miaulement semblables à des chats faits par les nourrissons avec cette suppression. D’autres manifestations phénotypiques du syndrome sont la microencéphalie (tête anormalement petite) et une face lunaire. Comme les syndromes provoqués par d’autres suppressions, le syndrome du cri du chat inclut également la retardation mentale.

La plupart des délétions humaines, telles que ceux que nous venons de considérer, surgissent spontanément dans la lignée germinale d’un parent normal d’une personne atteinte; ainsi aucun signe des délétions n’est trouvé dans les chromosomes somatiques des parents. Cependant, comme nous le verrons dans une section ultérieure, certaines délétions humaines sont produites par des irrégularités méiotiques chez un parent hétérozygote pour un autre type de réarrangement. Le syndrome du cri du chat, par exemple, peut résulter d’un parent hétérozygote pour une translocation.

Les généticiens ont cartographié des gènes humains à partir de délétions en utilisant une technique moléculaire appelée hybridation in situ. Cette technique a été introduite dans les chapitres 3 et 6, mais pour l’instant nous pouvons passer en revue les bases pour montrer l’utilité des suppressions. Si un gène intéressant ou un autre fragment d’ADN a été isolé à l’aide de la technologie moléculaire moderne, il peut être marqué avec un marqueur radioactif ou chimique, puis ajouté à une préparation chromosomique au microscope. Dans une telle situation, l’ADN reconnaît et se lie physiquement à son homologue chromosomique normal par appariement de nucléotides et est reconnu comme un point de radioactivité ou de colorant. La localisation précise de tels spots est difficile à corréler avec des bandes spécifiques, mais la technique de suppression vient à la rescousse. Si une suppression survient pour couvrir le locus en question, aucun point n’apparaîtra lorsque le test est exécuté avec le chromosome portant la suppression, car la région de liaison n’est tout simplement pas présente (Figure 17-6). En sauvegardant des lignées cellulaires de patients avec des délétions, les généticiens développent des panels de test de suppressions qui se chevauchent couvrant des régions chromosomiques spécifiques, et ces panels de test peuvent être utilisés pour identifier la position d’un gène. Un exemple du chromosome 11 est illustré à la figure 17-7. L’étendue des délétions dans le panneau de test est indiquée sous forme de barres verticales, et les fragments d’ADN codés sous test sont présentés à droite. Si le fragment 270, par exemple, n’a pas réussi à se lier aux délétions35, 8, 10, 7, 9, 23, 24, A2, 27A et 4D mais s’est lié aux autres délétions, on peut en déduire que ce morceau d’ADN provenait à l’origine la région englobée par 11q13.5 et 11q21.

Les mutations chromosomiques surviennent souvent dans les cellules cancéreuses, et nous verrons plusieurs cas dans ce chapitre et le suivant. A titre d’exemple, la figure 17-8 montre certaines délétions systématiquement trouvées dans les tumeurs solides. Toutes les cellules d’une tumeur ne présentent pas la délétion indiquée, et souvent un mélange de différentes mutations chromosomiques peut être trouvé dans une tumeur. La contribution de ces changements au phénotype du cancer n’est pas comprise.

Une différence intéressante entre les animaux et les plantes est révélée par les suppressions. Un maleanimal qui est hétérozygote pour un chromosome de délétion et un normal produit un sperme fonctionnel portant chacun des deux chromosomes en nombres approximativement égaux. En d’autres termes, les spermatozoïdes semblent fonctionner dans une certaine mesure quel que soit leur contenu génétique. Chez les plantes diploïdes, en revanche, le pollen produit par l’adélétion hétérozygote est de deux types: (1) le pollen fonctionnel portant le chromosome normal et (2) le pollen non fonctionnel (ou avorté) portant l’homologue déficient. sensible aux changements de quantité de matière chromosomique, et cette sensibilité pourrait agir pour éliminer les délétions. La situation est quelque peu différente pour les plantes polyploïdes, qui sont beaucoup plus tolérantes aux délétions polluantes. Cette tolérance est due au fait que même le pollen porte plusieurs ensembles de chromosomes, et la perte d’un segment dans l’un de ces ensembles est moins cruciale qu’elle ne le serait dans une cellule de pollen haploïde.Les ovules dans les plantes diploïdes ou polyploïdes sont également tout à fait tolérants aux délétions, probablement à cause de l’effet nourrissant des tissus maternels environnants.