Der neue Ansatz für das Impfstoffdesign könnte sich auch bei der Entwicklung eines potenziellen Impfstoffs gegen das SARS-CoV-2-Virus, das COVID-19 verursacht, als nützlich erweisen.

15. April 2020

LA JOLLA, CA – Ein neues Design für einen Impfstoff gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) hat sich laut einer Studie von Wissenschaftlern von in frühen Tests als vielversprechend erwiesen Scripps Research.

Die Wissenschaftler, die ihre Ergebnisse am 15. April in Science Advances präsentieren, haben ein immunstimulierendes Partikel entworfen, das einem ganzen Virus ähnelt und mit modifizierten Versionen eines HCV-Hüllproteins besetzt ist. Mit diesen virusimitierenden Partikeln inokulierte Mäuse zeigten eine stärkere Antikörperantwort als wenn sie allein mit HCV-Proteinen inokuliert wurden. Die Antikörperantwort konnte die Infektiosität mehrerer anderer HCV-Stämme blockieren.

„Dies ist eine Proof-of-Concept-Studie, auf die hoffentlich bald weitere Aktualisierungen und Tests folgen werden, um uns möglichen klinischen Studien näher zu bringen „, Sagt der leitende Autor der Studie, Jiang Zhu, PhD, ein außerordentlicher Professor in der Abteilung für Integrative Struktur- und Computerbiologie bei Scripps Research.

Die Studie war eine Zusammenarbeit zwischen drei Scripps Research Labs: Zhu’s; das Labor von Mansun Law, PhD, außerordentlicher Professor in der Abteilung für Immunologie und Mikrobiologie, und das Labor von Ian Wilson, DPhil, Hansen-Professor für Strukturbiologie und Vorsitzender der Abteilung für integrative Struktur- und Computerbiologie.

Konfrontation mit anhaltende globale gesundheitliche Herausforderung

Es wird angenommen, dass HCV vor mindestens Hunderten von Jahren als humanpathogener Erreger aufgetreten ist, nachdem es von einem anderen Säugetier „gesprungen“ wurde – möglicherweise von Schimpansen, die ebenfalls mit dem Virus infiziert sein können. HCV infiziert die Leber und wird meist über den Blutaustausch übertragen; Etwa 80 Prozent der Infektionen werden chronisch und enden typischerweise in Leberkrebs oder Leberversagen. Da die Infektionen häufig „still“ sind, weiß schätzungsweise die Hälfte der Menschen mit der Krankheit möglicherweise nicht, dass sie infiziert sind, so die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten.

Globalisierung und die Entstehung von Praktiken B. Bluttransfusionen und das Teilen von Nadeln durch Drogenkonsumenten haben HCV zu einer bedeutenden Bedrohung für die öffentliche Gesundheit gemacht. Forscher schätzen, dass weltweit etwa 150 Millionen Menschen an der Infektion leiden, mit hohen Konzentrationen in Afrika und Asien, und dass sie mindestens mehrere hunderttausend ausmacht Jährlich Todesfälle aufgrund von Lebererkrankungen.

Es wurden Behandlungen für HCV entwickelt. Derzeitige Optionen sind jedoch teuer und werden in der Regel erst spät im Verlauf der Infektion angewendet, wenn bereits schwere Leberschäden aufgetreten sind. HCV hat auch das Potenzial, sich zu entwickeln, um gegen medikamentöse Behandlungen resistent zu werden. Es wurden Impfstoffe gegen HCV entwickelt, aber bisher ist keiner erfolgreich aus klinischen Studien hervorgegangen.

HCV ist ähnlich wie HIV und Influenzavirus es, ein schlauer Erreger, der der Immunantwort teilweise durch schnelle Mutation ausweicht. Dennoch schaffen es etwa 20 Prozent der infizierten Menschen, die Infektion selbst zu beseitigen, was darauf hindeutet, dass das menschliche Immunsystem in der Lage ist, HCV abzuwehren – eine Fähigkeit, die ein Impfstoff möglicherweise erheblich steigern kann.

Crafty-Impfstoffdesign für einen Crafty-Erreger

Das Impfstoffdesign von Zhu und seinem Team konzentriert sich auf das E2-Protein von HCV. E2 bildet in Partnerschaft mit einem kleineren Protein namens E1 spitzenartige Strukturen, die die Oberfläche jedes Viruspartikels untersuchen. E2 ist die Untereinheit dieser Spikes, die an Rezeptoren auf Leberzellen bindet, und das HCV-Protein, auf das die Immunantwort am meisten abzielt.

Das Scripps Research-Team verwendete eine modifizierte Version von E2, die seine Struktur stabilisiert und weglässt die stark variablen äußeren Teile, wobei nur die „Kern“ -Teile übrig bleiben, die von Stamm zu Stamm nicht sehr unterschiedlich sind, da sie für den effizienten Eintritt des Virus in Zellen benötigt werden.

„Die Idee ist, alle zu entfernen Die ablenkenden Teile von E2 zeigen dem Immunsystem nur die wesentlichen Strukturelemente an, an die sich Antikörper anlagern können, um verschiedene Stämme zu neutralisieren “, sagt Zhu.

Das Team entwickelte eine Methode, um Dutzende Kopien des technischen E2 zu montieren Proteine auf ein selbstorganisierendes Protein „Nanopartikel“, so dass sich jede dieser fertigen Kreationen für das Immunsystem eher wie ein echtes Viruspartikel anfühlt.

In Mäuse injiziert, lösten die E2-bedeckten Nanopartikel eine stärkere Wirkung aus Antikörperantworten als E2-Proteine allein. Antibo Die von den Mäusen geernteten Stümpfe neutralisierten in Laborschalentests HCV aus zwei sehr unterschiedlichen Gruppierungen oder Genotypen des Virus.

Der nächste Schritt, so Zhu, besteht darin, ein „polyvalentes“ Impfstoffdesign zu erstellen das kann Schutz gegen im Wesentlichen alle verschiedenen Formen von HCV gewähren. Es werden Nanopartikel mit E2-Kernen verwendet, die für die sechs wichtigsten HCV-Genotypen repräsentativ sind.Ein Prototyp könnte in etwa einem Jahr für Tests an Primaten oder sogar Menschen bereit sein, fügt er hinzu.

Zhu und sein Team haben 2018 ein ähnliches Design auf Nanopartikelbasis für einen Impfstoff gegen HIV durchgeführt. Die Forscher verfolgen denselben Ansatz bei der Entwicklung von Impfstoffen gegen SARS-CoV-2, das COVID-19 verursacht, und Ebolavirus, das virales hämorrhagisches Fieber verursacht.

„Dieser Ansatz liefert uns grundlegende Impfstoffvorlagen, die wir verwenden kann relativ schnell zu Prototyp-Impfstoffen für Tests werden “, sagt Zhu.

“ Proof-of-Concept für das rationale Design von Hepatitis-C-Virus-E2-Kern-Nanopartikel-Impfstoffen „wurde von den beiden Erstautoren Linling He und Netanel verfasst Zarum; Xiaohe Lin, Benjamin Shapero, Cindy Sou, Colin Mann, Armando Stano, Lei Zhang, Kenna Nagy, Erick Giang, Mansun Law, Ian Wilson und Jiang Zhu, alle von Scripps Research.

Die Finanzierung erfolgte durch die National Institutes of Health (P01 AI124337, AI129698, AI140844, AI123861, AI079031, AI123365 und AI106005) und von Ufovax LLC, einem Spin-off-Impfstoffunternehmen von Scripps Research, das die exklusiven Rechte zur Entwicklung und Vermarktung der Scripps Research-Nanopartikel-Impfstofftechnologie besitzt (1c-SApNP) für bestimmte Krankheitsziele.

Weitere Informationen erhalten Sie unter [email protected]