• CYP-entsyymit
  • In vitro
    • In vitro -merkintäreaktiot
    • In vitro -selektiiviset estäjät
    • In vitro -induktorit
  • Kliiniset indeksilääkkeet
    • Kliinisen indeksin substraatit
    • Kliinisen indeksin estäjät
    • Kliiniset indeksin indusoijat
  • Esimerkkejä kliinisistä substraateista, estäjistä ja induktoreista
    • Kliiniset substraatit
    • Kliiniset estäjät
    • Kliiniset induktorit
• Kuljettajat
  • In vitro
    • In vitro -substraatit
    • In vitro -inhibiittorit
  • Esimerkkejä kliinisistä substraateista, estäjistä ja induktoreista
    • Kliiniset substraatit
    • Kliiniset estäjät

Taulukko 1-1: Esimerkkejä in vitro -merkintäreaktioista P450-välitteiselle aineenvaihdunnalle (26.9.2016)

* Suosittele kahden rakenteellisesti riippumattoman CYP3A4 / 5-substraatin käyttöä in vitro CYP3A4 / 5-eston arvioimiseksi.

Taulukko 1-2: Esimerkkejä in vitro -selektiivisistä inhibiittoreista P450-välitteiselle aineenvaihdunnalle (26.9.2016)

Useimmat kemialliset estäjät eivät ole spesifisiä yksittäiselle CYP-entsyymille. Inhibiittoreiden selektiivisyys ja tehokkuus on varmistettava samoissa koeolosuhteissa käyttämällä koetinsubstraatteja jokaiselle CYP-entsyymille.

* Aikariippuvaiset estäjät. ** Selektiivisiä estäjiä ei ole saatavilla in vitro CYP2C19- ja CYP2B6-välitteisille aineenvaihdunnoille. Tässä lueteltuja inhibiittoreita voidaan käyttää yhdessä muun tiedon kanssa, kuten yksittäisten entsyymien ilmentämisjärjestelmistä saadut metaboliset profiilit.

Taulukko 1-3.Esimerkkejä in vitro indusoijista P450-välitteiselle aineenvaihdunnalle (26.9.2016)

Taulukko 2-1: Esimerkkejä kliinisen indeksin substraateista P450-välitteiselle aineenvaihdunnalle (käytettäväksi indeksi kliinisissä DDI-tutkimuksissa) (9/26 / 2016)

* Huomautus : Indeksisubstraattien altistuminen lisääntyy ennustettavasti tietyn metabolisen reitin estämisen tai induktion vuoksi, ja niitä käytetään yleisesti prospektiivisissa kliinisissä DDI-tutkimuksissa. Katso osa IV.A.2. kliinisen DDI-ohjeasiakirjan yksityiskohdat. Herkät indeksisubstraatit ovat indeksilääkkeitä, joiden kliinisissä DDI-tutkimuksissa AUC kasvaa ≥5-kertaisesti tietyn metabolisen reitin voimakkailla indeksiinhibiittoreilla. Kohtalaisen herkät substraatit ovat lääkkeitä, joiden kliinisissä DDI-tutkimuksissa AUC-arvo nousee ≥2 – < 5-kertaiseksi tietyn metabolisen reitin voimakkailla indeksiinhibiittoreilla.

Tämä taulukko on tarkoitettu antamaan esimerkkejä kliinisesti herkistä tai kohtalaisista herkistä indeksisubstraateista, eikä sitä ole tarkoitettu tyhjentäväksi luetteloksi. Tässä taulukossa luetellut indeksisubstraatit valittiin ottaen huomioon niiden herkkyys, spesifisyys, turvallisuusprofiilit ja riittävä määrä ilmoitettuja kliinisiä DDI-tutkimuksia erilaisilla in vivo -inhibiittoreilla (≥ 3 CYP3A: lla tai ≥ 2 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2D6) . DDI-tiedot kerättiin Washington Universityn aineenvaihdunta- ja kuljetuslääkkeiden vuorovaikutustietokannasta tehdyn haun perusteella, ja luettelo viitteistä on täällä.

(a) Meillä ei tällä hetkellä ole arkaluontoisia indeksi-substraatteja CYP2B6: lle.
(b) Myös OATP1B1-substraatti.
(c) Kohtalainen herkkä substraatti.
(d) S-lansopratsoli on herkkä substraatti CYP2C19 EM -potilailla.

Lyhenteet:
AUC: pitoisuus-aika-käyrän alla oleva alue; CYP: sytokromi P450; DDI: huumeiden ja lääkkeiden vuorovaikutus; EM: laaja metaboloija; OATP1B1: orgaanista anionia kuljettava polypeptidi 1B1.

Taulukko 2-2: Esimerkkejä kliinisen indeksin estäjistä P450-välitteisille aineenvaihdunnoille (käytettäväksi indeksi kliinisissä DDI-tutkimuksissa) (26.9.2016)

Huomaa: Indeksin estäjät estävät ennustettavasti aineenvaihduntaa tietyllä reitillä, ja niitä käytetään yleisesti prospektiivisissa kliinisissä DDI-tutkimuksissa. Katso osa IV.A.2. tärkeimpien ohjeasiakirjojen yksityiskohdat. Vahvat ja kohtalaiset estäjät ovat lääkkeitä, jotka lisäävät tietyn metabolisen reitin herkkien indeksisubstraattien AUC-arvoa ≥5-kertaiseksi ja ≥2-kertaiseksi < 5-kertaiseksi. p> Tämä taulukko on laadittu antamaan esimerkkejä kliinisen indeksin estäjistä, eikä sen ole tarkoitus olla tyhjentävä luettelo. Tässä taulukossa luetellut indeksiinhibiittorit valittiin eston tehon ja selektiivisyyden, turvallisuusprofiilien ja riittävän määrän ilmoitettujen kliinisten DDI-tutkimusten perusteella erilaisilla in vivo -substraateilla. DDI-tiedot kerättiin Washingtonin yliopiston aineenvaihdunta- ja kuljetuslääkkeiden vuorovaikutustietokannasta tehdyn haun perusteella, ja luettelo viitteistä on täällä.

(a) Vahva CYP1A2: n ja CYP2C19: n estäjä ja kohtalainen CYP2D6 ja CYP3A.
(b) Meillä ei tällä hetkellä ole indeksiinhibiittoreita CYP2B6: lle.
(c) Vahva CYP2C8: n estäjä, heikko CYP2B6: n estäjä ja OATP1B1: n estäjä. Glukoronidimetaboliitti on myös CYP2C8: n ja OATP1B1: n estäjä.
(d) Vahva CYP2C8: n estäjä ja OATP1B1: n ja OAT3: n estäjä. Glukoronidimetaboliitti on myös CYP2C8: n ja OATP1B1: n estäjä.
(e) Vahva CYP2C19: n estäjä ja kohtalainen CYP2C9: n ja CYP3A: n estäjä.
(f) Vahva CYP2C19: n ja CYP2D6: n estäjä. (g) P-gp: n estäjä (määritelty sellaiseksi, joka nostaa digoksiinin AUC-arvon ≥1,25-kertaiseksi).

Lyhenteet:
AUC: pitoisuus-aika-käyrän alla oleva alue; CYP: sytokromi P450; DDI: huumeiden ja lääkkeiden vuorovaikutus; OATP1B1: orgaanista anionia kuljettava polypeptidi 1B1; OAT3: orgaaninen anionikuljettaja 3; P-gp: P-glykoproteiini.

Taulukko 2-3: Esimerkkejä kliinisen indeksin indusoijista P450-välitteisille metabolioille (käytettäväksi indeksi kliinisissä DDI-tutkimuksissa) (26.9.2016)

Huomaa: Indeksin indusoijat indusoivat ennustettavasti aineenvaihduntaa tietyn reitin kautta, ja niitä käytetään yleisesti prospektiivisissa kliinisissä DDI-tutkimuksissa. Katso osa IV.A.2. tärkeimpien ohjeasiakirjojen yksityiskohdat. Vahvat ja kohtalaiset indeksinduktorit ovat lääkkeitä, jotka pienentävät tietyn metabolisen reitin herkkien indeksisubstraattien AUC-arvoa ≥80% ja ≥50% < 80%: iin.

Tämä taulukko on tarkoitettu antamaan esimerkkejä kliinisen indeksin indusoijista, eikä sitä ole tarkoitettu tyhjentäväksi luetteloksi. Tässä taulukossa luetellut induktorin indusoijat valittiin induktiotehon, turvallisuusprofiilien ja raportoitujen kliinisten DDI-tutkimusten lukumäärän perusteella erilaisilla in vivo -substraateilla (≥ 2 substraattia). DDI-tiedot kerättiin Washington Universityn aineenvaihdunta- ja kuljetuslääkkeiden vuorovaikutustietokannasta tehdyn haun perusteella, ja luettelo viitteistä on täällä.

(a) Vahva CYP1A2: n, CYP2C19: n, CYP3A: n induktori ja kohtalainen CYP2B6: n, CYP2C8: n, CYP2C9: n induktori.
(b) Vahva CYP3A: n induktori ja kohtalainen CYP1A2: n, CYP2C19: n indusoija.

Lyhenteet:
AUC: pitoisuus-aika-käyrän alla oleva alue; CYP: sytokromi P450; DDI: lääkeaineiden välinen vuorovaikutus.

Taulukko 3-1: Esimerkkejä P450-välitteisen aineenvaihdunnan kliinisistä substraateista (samanaikaista käyttöä varten tehdyt kliiniset DDI-tutkimukset ja / tai lääkemerkinnät) (12/03/2019)

Huomaa: Herkät substraatit ovat lääkkeitä, joiden kliinisissä DDI-tutkimuksissa AUC kasvaa ≥5-kertaisesti tietyn metabolisen reitin voimakkailla indeksin estäjillä. Kohtalaisen herkät substraatit ovat lääkkeitä, joiden kliinisissä DDI-tutkimuksissa AUC: n nousu on ≥2 – < viisinkertainen tietyn metabolisen reitin voimakkaiden indeksiinhibiittoreiden kanssa. Katkoviivan yläpuolella näkyvät CYP3A: n herkät substraatit, joiden AUC-arvo on ≥10-kertainen suurten indeksinhibiittoreiden samanaikaisella antamisella. Muut eliminaatioreitit voivat myös myötävaikuttaa yllä olevassa taulukossa lueteltujen substraattien eliminaatioon, ja ne on otettava huomioon arvioitaessa lääkkeiden yhteisvaikutusta.

Tämä taulukko on tarkoitettu antamaan esimerkkejä kliinisistä substraateista eikä sitä ole tarkoitettu käytettäväksi luettelo. DDI-tiedot kerättiin Washington Universityn aineenvaihdunta- ja kuljetuslääkkeiden vuorovaikutustietokannasta tehdyn haun perusteella.

(a) Lueteltu in vivo -induktiotutkimuksen perusteella ja havaittu vaikutus voi johtua osittain muiden lääkkeiden indusoinnista. reitti (t).
(b) OATP1B1-substraatti.
(c) Listattu farmakogeneettisten tutkimusten perusteella.
(d) S-lansopratsoli on herkkä substraatti CYP2C19 EM -potilailla.
(e) Herkkä CYP2D6-substraatti ja kohtalainen herkkä CYP3A-substraatti.
(f) Annetaan yleensä potilaille yhdessä ritonaviirin, vahvan CYP3A: n estäjän, kanssa.
(g) Happomuoto on OATP1B1-substraatti

Lyhenteet:
AUC: pitoisuus-aika-käyrän alla oleva alue; CYP: sytokromi P450; DDI: huumeiden ja lääkkeiden vuorovaikutus; EM: laaja metaboloija; OATP1B1: orgaanista anionia kuljettava polypeptidi 1B1.

Taulukko 3-2: Esimerkkejä kliinisistä estäjistä P450-välitteisille aineenvaihdunnoille (samanaikaiseen käyttöön tarkoitetut kliiniset DDI-tutkimukset ja / tai lääkemerkinnät) (3.6.2020)

Huomaa: Vahvat, kohtalaiset ja heikot estäjät ovat lääkkeitä, jotka lisäävät tietyn metabolisen reitin herkkien indeksisubstraattien AUC-arvoa ≥5-kertaiseksi, ≥2 – < 5-kertainen ja ≥1,25 – < 2-kertainen. Vahvat CYP3A: n estäjät, jotka herkkien indeksisubstraattien AUC-arvon nousevat ≥10-kertaisesti, näytetään katkoviivan yläpuolella.

Tämä taulukko on tarkoitettu antamaan esimerkkejä kliinisistä estäjistä, eikä sitä ole tarkoitettu tyhjentävä luettelo. DDI-tiedot kerättiin Washington Universityn aineenvaihdunta- ja kuljetuslääkkeiden vuorovaikutustietokannasta tehdyn haun perusteella.

(a) Vahva CYP1A2: n ja CYP2C19: n estäjä. Kohtalainen CYP3A: n estäjä ja heikko CYP2D6: n estäjä.
(b) Kohtalainen CYP2C8: n estäjä ja heikko CYP2B6: n estäjä.
(c) Vahva CYP2C19: n ja heikko CYP2B6: n estäjä.
(d) Voimakas estäjä CYP2C19: n ja CYP3A: n sekä heikko CYP2B6: n estäjä.
(e) Vahva CYP2C8: n estäjä ja OATP1B1: n ja OAT3: n estäjä.
(f) Vahva CYP2C19: n estäjä ja kohtalainen CYP2C9: n ja CYP3A: n estäjä. (g) Vahvat CYP2C19: n ja CYP2D6: n estäjät.
(h) P-gp: n estäjä (määritelty sellaiseksi, joka lisää digoksiinin AUC-arvon ≥1,25-kertaiseksi).
(i) Vahvat CYP3A: n estäjät ja heikot CYP2D6: n estäjät.
(j) Ritonaviiri on annetaan yleensä yhdessä muiden HIV- tai HCV-lääkkeiden kanssa kliinisessä käytännössä. Varovaisuutta on noudatettava ekstrapoloimalla pelkästään ritonaviirin havaittu vaikutus yhdistelmähoitojen vaikutukseen CYP3A-aktiivisuuteen.
(k) Greippimehun vaikutus vaihtelee suuresti tuotemerkkien välillä ja on pitoisuudesta, annoksesta ja valmisteesta riippuvainen. Tutkimukset ovat osoittaneet, että se voidaan luokitella ”vahvaksi CYP3A: n estäjäksi”, kun tiettyä valmistetta käytettiin (esim. Suuri annos, kaksinkertainen vahvuus) tai ”kohtalaiseen CYP3A: n estäjään”, kun toista valmistetta käytettiin (esim. Pieni annos, yksittäinen valmiste vahvuus).
(l) Luokitus perustuu tutkimuksiin, jotka tehtiin suonensisäisesti annetulla konivaptaanilla.
(m) Diltiatseemi lisäsi tiettyjen herkkien CYP3A-substraattien (esim. buspironin) AUC-arvoa yli viisinkertaiseksi.

Lyhenteet:
AUC: pitoisuus-aika-käyrän alla oleva alue; CYP: sytokromi P450; DDI: huumeiden ja lääkkeiden vuorovaikutus; HIV: ihmisen immuunikatovirus; HCV: hepatiitti C -virus; OATP1B1: orgaanista anionia kuljettava polypeptidi 1B1; OAT3: orgaaninen anionikuljettaja 3; P-gp: P-glykoproteiini.

Taulukko 3-3: Esimerkkejä kliinisistä indusoijista P450-välitteisille aineenvaihdunnoille (samanaikaista käyttöä varten kliiniset DDI-tutkimukset ja / tai lääkemerkinnät) (12.3.2019)

Huomaa: Vahvat, kohtalaiset ja heikot induktorit ovat lääkkeitä, jotka pienentävät tietyn metabolisen reitin herkkien indeksisubstraattien AUC-arvoa ≥80%, ≥50% arvoon < 80% ja ≥20% – < 50%.

Tämä taulukko on tarkoitettu antamaan esimerkkejä kliinisen indeksin indusoijista eikä sitä ole tarkoitettu tyhjentävä luettelo. DDI-tiedot kerättiin Washington Universityn aineenvaihdunta- ja kuljetuslääkkeiden vuorovaikutustietokannasta tehdyn haun perusteella.

(a) Vahva CYP3A: n induktori ja kohtalainen CYP1A2: n, CYP2C19: n induktori.
(b) Vahva induktori CYP2C19: n, CYP3A: n ja kohtalaisen CYP1A2: n, CYP2B6: n, CYP2C8: n, CYP2C9: n induktorin.
(c) Kohtalainen CYP1A2: n induktori 800 mg / vrk ritonaviiriannoksella (ei muiden HIV-lääkkeiden kanssa). Vaikutusta CYP1A2: een pienemmillä ritonaviiriannoksilla ei tunneta.
(d) CYP2B6: n, CYP2C9: n ja CYP2C19: n heikko induktori. Luokittelu perustuu itse ritonaviirin (ei muiden HIV-lääkkeiden) kanssa tehtyihin tutkimuksiin annoksilla 100-200 mg / vrk, vaikka kirjallisuudessa on raportoitu suurempia vaikutuksia suurten ritonaviiriannosten yhteydessä.
(e) Vahva induktori CYP2B6: n, CYP3A: n ja heikon CYP2C9: n induktorin.
(f) Kohtalainen CYP2B6: n, CYP2C19: n ja CYP3A: n induktori.
(g) Vahva CYP3A: n induktori ja kohtalainen CYP2C9: n ja CYP2C19: n induktori.
(h ) Mäkikuisman vaikutus vaihtelee suuresti ja on riippuvainen valmisteesta.
(i) Perustuu 200 mg / vrk modafiniilin vaikutukseen. Suuremmalla annoksella (400 mg / vrk) modafiniililla oli suurempi induktiovaikutus CYP3A: han.

Lyhenteet:
AUC: pitoisuus-aika-käyrän alla oleva alue; CYP: sytokromi P450; DDI: huumeiden ja lääkkeiden yhteisvaikutus.

Taulukko 4-1: Esimerkkejä in vitro -substraateista kuljettajille (26.9.2016)

Huomaa:
(a) Myös OATP1B3: n substraatti.
(b) Myös OATP: n substraatti.
(c) Myös MRP2: n substraatti.
(d) Myös MRP3: n substraatti.
(e) Myös P-gp.
(f) Myös NTCP: n substraatti.
(g) OATP1B3: n selektiivinen substraatti (vs. OATP1B1).
(h) Ki-arvon arvioidaan olevan alhaisempi inhibitiotutkimuksissa. Tällä aineella on asianmukaiset merkkilääkkeen ominaisuudet.
(i) OATP1B1: n selektiivinen substraatti (vs. OATP1B3). On ilmoitettu, että estotutkimuksissa arvioitu Ki-arvo on yleensä pienempi.
(j) Myös BCRP: n substraatti.
(k) Myös OAT3: n substraatti.
(l) OATP1B3: n selektiivinen substraatti (vs. OATP1B1). Albumiinin lisäämistä tutkimusjärjestelmään tulisi harkita epäspesifisen imeytymisen vaikutusten vähentämiseksi.
(m) Myös OATP1B1: n substraatti.
(n) Myös OAT1: n substraatti.
(o) MMA: t ja MATE: t.

Tämä taulukko on tarkoitettu antamaan esimerkkejä in vitro -substraateista eri kuljettajille, eikä sitä ole tarkoitettu tyhjentäväksi luetteloksi.

Taulukko 4-2: Esimerkkejä in vitro inhibiittorit kuljettajille (26.9.2016)

Tämä taulukko on tarkoitettu antamaan esimerkkejä in vitro -inhibiittoreista eri kuljettajille, eikä sitä ole tarkoitettu tyhjentäväksi luetteloksi.

Taulukko 5- 1: Esimerkkejä kuljettajien kliinisistä substraateista (käytettäväksi kliinisissä DDI-tutkimuksissa ja / tai lääkemerkinnöissä) (12.3.2019)

Huomaa:
Kliinisten substraattien valintaperusteet ovat seuraavat:

• P-gp: (1) AUC-arvon kerta-nousu ≥2 verapamiilin tai kinidiinin samanaikaisen annon yhteydessä ja (2) in vitro -kuljetus P-gp-ilmentämisjärjestelmillä, mutta ei metaboloitu laajasti.
• BCRP: (1) AUC kasvaa moninkertaisesti e ≥2 ABCG2: n (421C > A) farmakogeneettisellä muutoksella ja (2) in vitro -kuljetus BCRP-ilmentämisjärjestelmillä.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC-kerta-nousu ≥2 rifampiinin (kerta-annos) tai siklosporiini A: n kanssa samanaikaisesti annettuna tai SLCO1B1: n farmakogeneettinen muutos (521T > C) ja (2) in vitro -kuljetus OATP1B1- tai OATP1B3-ilmentämisjärjestelmillä.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC-kerta-nousu ≥1,5 samanaikaisen probenesidin kanssa, (2) jake erittyy muuttumattomana virtsaan muuttumattomana lääkeaineena ≥ 0,5 ja (3) in vitro kuljetus OAT1- tai OAT3-ilmentämisjärjestelmillä.
• OCT2 / MATE: Kationisen kuljetusjärjestelmän vakiintunut substraatti (metformiini).

Tämä taulukko on tarkoitettu antamaan esimerkkejä kliinisistä substraateista eri kuljettajille, eikä sitä ole tarkoitettu tyhjentäväksi luetteloksi. DDI-tiedot kerättiin Washington Universityn aineenvaihdunta- ja kuljetuslääkkeiden vuorovaikutustietokannasta tehdyn haun perusteella.

(a) In vitro -tiedot viittasivat OATP1B3: n suurempaan osuuteen kuin OATP1B1.
(b) In vitro ja farmakogeneettiset tiedot viittasivat OATP1B1: n suurempaan osuuteen kuin OATP1B3.
(c) In vitro -tiedot viittasivat OAT1: n suurempaan osuuteen kuin OAT3.
(d) in vitro -dataat viittasivat OAT3: n suurempaan osuuteen kuin OAT1. Feksofenadiini on sekä P-gp: n että OATP1B: n substraatti.

Lyhenteet:
AUC: plasman pitoisuus-aika-käyrän alla oleva alue.

Taulukko 5-2: Esimerkkejä kliinisistä kuljettajien estäjät (käytettäväksi kliinisissä DDI-tutkimuksissa ja lääkkeiden merkinnöissä) (26.9.2016)

Huomaa:
In vivo -inhibiittoreiden valintaperusteet ovat seuraavat:

• P-gp: (1) digoksiinin AUC-kertainen lisäys ≥2 samanaikaisen annon ja (2) in vitro -inhibiittorin kanssa.
• BCRP: (1) sulfasalatsiinin AUC-kertainen lisäys ≥1,5 samanaikaisen annon yhteydessä ja (2) in vitro -inhibiittori. Siklosporiini A ja eltrombopagi sisällytettiin myös, vaikka saatavilla olevat DDI-tiedot olivat rosuvastatiinilla, jossa sekä BCRP: n että OATP: n estäminen saattoi vaikuttaa havaittuun vuorovaikutukseen.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC-arvon nousu ≥2 vähintään yhdelle taulukon 2-3 kliinisestä substraatista samanaikaisen annon ja (2) in vitro -inhibiittorin kanssa.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC-kertainen kasvu ≥1,5 vähintään yhdellä taulukon 2-3 kliinisten substraattien samanaikainen käyttö ja (2) in vitro -inhibiittori. <. i = ”” >
• OCT2 / MATE: (1) metformiinin AUC-kertainen lisäys ≥ 1,5 samanaikaisen annon yhteydessä ja (2) in vitro -inhibiittori.

Tämä taulukko on tarkoitettu antamaan esimerkkejä kliinisistä estäjistä eri kuljettajille, eikä sitä ole tarkoitettu tyhjentäväksi luetteloksi. DDI-tiedot kerättiin Washington Universityn aineenvaihdunta- ja kuljetuslääkkeiden vuorovaikutustietokannasta tehdyn haun perusteella.

(a) Suurin osa P-gp-estäjistä myös estää CYP3A: ta. (b) In vivo -tulokset viittasivat OAT1: n spesifiseen estoon.

Lyhenteet:
AUC: plasman pitoisuus-aika-käyrän alla oleva alue.