Julkaisu: toukokuu 4. 2015

Ensimmäistä kertaa tutkijat ovat tunnistaneet olemassa olevan lääkkeen, joka hidastaa lapsuuden kuolettavimman aivokasvaimen kasvua.

Lääke rajoitti kasvaimen kasvua laboratorioastiassa ja Stanfordin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun tutkijoiden mukaan yhteistyössä muiden laitosten kollegoiden kanssa parannettiin niiden hiirten eloonjäämisaikaa, joille kasvain oli istutettu aivoihinsa.Työ on huomionarvoista, koska tauti, diffuusi luontainen pontiini, aivorungosyöpä gliooma on melkein aina kuolemaan johtava ja sillä ei ole tehokasta hoitoa.

Tuloksia kuvaava artikkeli julkaistiin 4. toukokuuta luontolääketieteessä.

”Kemoterapiaa on tehty yli 200 kliinisessä tutkimuksessa. lääkkeitä DIPG: lle, eikä kukaan ole osoittanut mitään selviytymishyöty ”, kertoi tohtori Michelle Monje, apulaisprofessori neurologiasta Stanfordissa ja paperin vanhempi kirjoittaja. ”Mutta nämä tutkimukset tehtiin ennen kuin tiesimme mitään tämän kasvaimen ainutlaatuisesta biologiasta.”

Vaikka uuden tutkimuksen prekliiniset tiedot ovat rohkaisevia, Monje varoitti, että lääke, panobionstat, tarvitsee lisätestejä seurataan tarkasti ihmisen kliinistä tutkimusta. Tutkimusryhmä suunnittelee nyt tällaista tutkimusta DIPG-lapsilla. Elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi äskettäin panobinostaatin verisyövän muodon hoitoon.

Lääke korjaa osa solukoneista, joiden tiedetään nyt olevan viallisia DIPG-kasvainsoluissa, uusi tutkimus osoitti. ”Panobinostaatti korjaa avaimen, joka on väärä DIPG-syöpäsoluissa”, kertoi Monje, joka kohtelee myös DIPG-potilaita roolissaan lasten neuro-onkologi Lucile Packardin lastensairaalassa Stanfordissa. Uudet tiedot osoittivat kuitenkin myös, että jotkut DIPG-solut kehittävät vastustuskykyä lääkkeelle, mikä tarkoittaa, että se on todennäköisesti yhdistettävä muihin lääkkeisiin, jotta saavutetaan parhaat tulokset ihmisillä. ”En usko, että tämä on parannuskeino, mutta mielestäni se auttaa”, hän sanoi.

Tuhoisa diagnoosi

DIPG vaikuttaa 200-400 kouluikäiseen lapseen Yhdysvalloissa joka vuosi ja viiden vuoden eloonjäämisaste on alle 1 prosentti; puolet potilaista kuolee yhdeksän kuukauden kuluessa diagnoosista. Säteily antaa vain väliaikaisen lepoajan kasvaimen kasvusta. Lisäksi se ei ole toiminnassa: se kasvaa läpi aivorungon, jossa hengitystä ja sydämenlyöntiä hallitaan, ”terveiden ja sairaiden solujen takertuminen kuin kahden villavärin neulominen yhteen”, Monje sanoi.

Kasvainta on myös ollut vaikea tutkia. Koska sitä ei poisteta kirurgisesti eikä sitä tyypillisesti biopsoida, tutkijoilta puuttui vuosikymmenien ajan DIPG-kudosta laboratoriossa tutkittavaksi. Se muuttui noin kuusi vuotta sitten, kun Monje ja muut tutkijat alkoivat pyytää potilaiden perheitä harkitsemaan kasvainten lahjoittamista tutkimukseen potilaan kuoleman jälkeen. Tämän seurauksena vuonna 2009 Monjen johtama tutkimus raportoi ensimmäisenä maailmassa DIPG-solulinjan perustamisesta, jota voitiin tutkia astiassa. Viime aikoina tutkijat ovat todenneet, että 80 prosentilla DIPG-tuumoreista on mutaatio histoni 3: ssa, joka on yksi DNA: ta pakkaavista proteiineista. Mutaatio vahingoittaa DNA: n säätelyä syöpään liittyvissä soluissa – eräänlainen epigeneettinen muutos.

En usko, että tämä on parannuskeino, mutta mielestäni se auttaa.

Uudessa tutkimuksessa tutkimusryhmä seuloi 16 potilaan kasvaimista johdettua DIPG-solulinjaa 83 mahdolliseen kemoterapialääkkeeseen altistamalla solut pienille näytteille kustakin lääkkeestä. Lääkkeet valittiin, koska niiden uskottiin olevan mahdollisia vaikutuksia aivokasvaimia vastaan, ja niitä käytettiin jo ihmisillä tai niitä kehitettiin ihmisille.

83: sta lääkkeestä vain pieni määrä osoitti lupauksia kasvaimen hidastamisessa. solujen kasvu. Ryhmä seurasi kuutta lääkeaineen annos-vastesuhdetta DIPG-soluissa ja valitsi panobinostaatin jatkatutkimusta varten. Sitten he vahvistivat panobinostaatin voimakkuuden ja mekanismin DIPG: tä vastaan ja osoittivat, että se normalisoi joitain haitallisia epigeneettisiä muutoksia soluissa ja vähensi myös syöpäsolujen kasvuun liittyvien geenien ilmentymistä.

Tiimi osoitti lisäksi, että , hiirillä, joiden aivorungoon oli istutettu DIPG-kasvaimia, panobinostaatin infusoiminen suoraan aivorungoon hidasti kasvaimen kasvua. He antoivat lääkettä myös systeemisesti ruiskuttamalla sitä hiiriin, joilla oli DIPG-kasvaimia, ja osoittivat, että riittävästi panobinostaattia saavutti aivorungon pidentääkseen eläinten eloonjäämistä. kehitti jonkin verran vastustuskykyä lääkkeelle, tutkimuksessa todettiin.Ryhmä havaitsi kuitenkin myös, että GSKJ4-niminen kemikaali, jonka aiemmin oli osoitettu estävän DIPG-soluja, toimi synergistisesti panobinostaatin kanssa, ja nämä kaksi ainetta vastustivat tunnettuja epigeneettisten toimintahäiriöiden mekanismeja DIPG-soluissa. Vaikka GSKJ4: ää ei ole hyväksytty lääkkeeksi, havainto herättää mahdollisuuden kehittää lääkekombinaatioita DIPG: n hoitamiseksi.

”Tavoitteena on multimodaalinen hoito”

”Seuraava askel on selvästi on selvittää, mitä voimme turvallisesti yhdistää panobinostaattiin tehokkuuden lisäämiseksi ”, Monje sanoi. Suunnitellun kliinisen tutkimuksen lisäksi, jossa testataan, parantaako panobinostaatti yksin DIPG-lasten eloonjäämisaikaa, hänen tiiminsä tutkii myös muita lääkkeitä Yhdistelmä panobinostaatin kanssa. ”Tavoitteena on multimodaalinen hoito DIPG-lapsilla saavutettavien tulosten parantamiseksi”, hän sanoi. Catherine Grasso, PhD, tutkijatohtori Oregon Health & tiedeyliopistossa; ja Nathalene Truffaux, PhD, jatko-opiskelija Pariisin ja Sudin yliopistossa.

Muita Stanfordin kirjoittajia ovat tutkijatohtorit Lining Liu ja tohtori Wenchao Sun; biotieteiden tutkimuskumppanit Pamelyn Woo, Anitha Ponnuswami ja Spenser Chen; ja lääketieteen opiskelija Tessa Johung.

Muut vanhemmat kirjoittajat ovat lääketieteen Charles Keller, joka oli Oregon Health & -tutkimuksen yliopistossa tutkimuksen aikana ja on nyt tieteellinen johtaja ja väliaikainen toimitusjohtaja Lasten syöpähoidon kehitysinstituutissa Fort Collinsissa, Colorado; Jacques Grill, lääketieteen tohtori, Paris-Sudin yliopisto; ja Ranadip Pal, PhD, Texas Tech -yliopiston sähkö- ja tietotekniikan apulaisprofessori. Teksasin lasten syöpäkeskus ja Baylor College of Medicine; Johns Hopkinsin yliopisto; National Cancer Institute; VU-yliopiston lääketieteellinen keskus Amsterdamissa; Cincinnatin lastensairaalan lääketieteellinen keskus; sairaiden lasten sairaala ja Toronton yliopisto Kanadassa; Lasten kansalliset terveysjärjestelmät Washington DC: ssä; ja Navarran yliopistosairaala Espanjassa.

Rahoituksen tutkimukselle myönsi Lyla Nsouli -säätiö, Lasten onkologinen ryhmä, DIPG-yhteistyöryhmä (The Cure Starts Now -säätiö, Reflections of Grace -säätiö, Smiles for Sophie Säätiö, Cancer-Free Kids Foundation, Carly’s Crusade Foundation, Jeffrey Thomas Hayden Foundation, Soar with Grace Foundation), Accelerate Brain Cancer Cures Foundation, CureSearch for Childhood Cancer ja Team Julian Foundation.

Lisärahoitusta myönnettiin tarjoaa National Institutes of Health (apuraha K08NS070926), Alex’s Lemonade Stand Foundation, McKenna Claire Foundation, Connor Johnsonin muistorahasto, Dylan Jewett Memorial Fund, Elizabeth Stein Memorial Fund, Dylan Frick Memorial Fund, Abigail Jensen Memorial Fund, Zoey Ganesh Memorial Fund , Wayland Villars DIPG -säätiö, Jennifer Kranz Memorial Fund, Unravel Pediatric Cancer, Virginia & DK Ludwigin syöpätutkimusrahasto, Price Family Charitable Fund, Matthew Larson -säätiö, Godfreyn perherahasto Fiona Penelopen muistoksi, Stanfordin lasten terveystutkimuslaitos, Anne T. ja Robert M. Bassin apuraha tiedekunnan apurahana lasten syöpään ja veritauteihin, Etoile de Martin, säätiö LEMOS ja Le Defi de Fortunee, Scott Carter -säätiö, Semmy-säätiö, puolustusministeriö, Marie Curie (säätiö Yhdistyneessä kuningaskunnassa), Espanjan terveysministeriö, St. Baldrickin säätiö ja Iron Matt -säätiö.

Tietoja Stanfordin neurologian osastosta & Neurologiset tieteet, jotka myös tukivat työtä, on saatavana osoitteesta http://neurology.stanford.edu.