, kirjoittanut Joan Bathon, MD (Johns Hopkinsin niveltulehduskeskuksen ja Johns Hopkinsin niveltulehduskeskuksen perustaja ja johtaja, 1999-2010; Nykyinen kuuluminen, Columbian yliopisto)

Verkkosivustojohtajan huomautus: Tohtori Bathon johti yhtä etanerseptin perustutkimuksesta, joka osoitti sen tehokkuuden rheuamtoid-niveltulehduksessa, nimeltään ERA-tutkimus. Hänen panoksensa nivelreuman alueelle ulottuu kliinisistä tutkimuksista nivelreuman sydän- ja verisuonitautien ymmärtämiseen. Vaikka osa tämän artikkelin käytettävissä olevista TNF: istä saattaa olla vanhentuneita, olemme pitäneet tämän ”klassisen” artikkelin osana arkistojamme tarjotaksemme tärkeän historiallisen näkökulman näille aineille, jotka ovat nyt vakio osa hoitohenkilöstöämme.

• Johdanto
• TNF- ja TNF-reseptorit
• TNF-estäjien kehitys
• Eläintutkimukset
• Ihmisen kliiniset tutkimukset
• Mahdolliset sivuvaikutukset ja varotoimet
• Päätelmä

Johdanto

Tuumorinekroositekijän (TNF) estäjien kehitys kehittyi kohdennetusta penkistä vuoteeseen -menetelmään, jossa patofysiologisen perustutkimuksen opetuksia testattiin potilailla, joilla oli heikentäviä kroonisia tulehdussairauksia, erityisesti nivelreumaa (RA). Siltä osin kuin kaikki aiemmat nivelreuman hoidot kehittyivät pääasiassa serendipitous-havainnoista, TNF-estäjät edustavat ensimmäistä ”järkevästi perustuvaa” hoitoa samoin kuin f ensimmäiset FDA: n hyväksymät rekombinanttiproteiinit (”biologit”) nivelreuman hoitoon.

Vaikka T-soluvälitteinen, antigeenispesifinen prosessi on epäilemättä kriittinen nivelreuman aloittamiselle, jatkuva tulehdus on ainakin yhtä riippuvainen synoviaalisten makrofagien ja fibroblastien sytokiinituotantoon, jotka voivat vaikuttaa toisiinsa autokriinisesti tai parakriinisesti. Tuumorinekroositekijä-a (TNF-a) ja interleukiini-1 (IL-1) ovat tärkeimmät makrofagista peräisin olevat sytokiinit, joita on läsnä nivelreumassa, ja ne molemmat indusoivat matriisia hajoavien proteaasien, prostanoidien, interleukiinin synteesiä ja eritystä synoviaalisista fibroblasteista. -6 (IL-6), interleukiini-8 (IL-8) ja granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF). Tästä syystä huomio on keskittynyt TNF-a: n estoon, joka on tapa hoitaa nivelreumaa.

TNF- ja TNF-reseptorit

Kasvaimen nekroositekijä-awas nimettiin alun perin sen kyvystä laukaista siirretyn nekroosi. kasvainsolut hiirissä. Kakektiini-nimisen molekyylin puhdistuksen ja kloonauksen, joka aiheuttaa tuhoutumista kroonisissa sairauksissa, havaittiin myöhemmin olevan identtinen TNF-a: n kanssa. TNF: ää tuottavat pääasiassa makrofagit ja vähemmässä määrin lymfosyytit. 17 tunnettua polypeptidiperheen jäsentä, jotka sitoutuvat vastaavaan reseptoriperheeseen.Polypeptidiligandeille on tunnusomaista yhteinen ydinsekvenssi, jonka ennustetaan sisältävän 10 b-arkkia muodostavaa sekvenssiä, ja niihin sisältyy TNF-a, lymfotoksiini-a ja -b, Fas ligandi, CD40-ligandi ja muut (taulukko I alla) TNF-a syntetisoidaan alun perin transmembraanimolekyylinä, jonka solunulkoisen osan katkaisee sitten TNF-konvertoiva entsyymi (TACE) liukoisen 17 kDa: n molekyylin vapauttamiseksi. kiertää homotrimeerinä ja kytkee sen sukulaisreseptorit solujen pinnoille.

Taulukko I TNF-ligandin / reseptorin superperheen * valitut jäsenet.
Ligandit	Reseptorit
Lymphotoxin-a TNF-a Lymphotoxin-b – OX40L – CD40L – FasL – CD27L – CD30L 4-1BB	TNF-R1 ja -RII TNF- RI ja -RII LT-bR OX40 CD40 Fas CD27 CD30 4-1BB
* Tämä ei ole täydellinen luettelo. Katso täydellinen luettelo TNF-ligandeista ja -reseptoreista sekä päivitetystä nimikkeistöstä viitteestä 4.

Toisin kuin suhteellisen rajoitettu TNF-aby-makrofagien ja T-solujen synteesi, TNF-reseptoreita (TNF-R) ilmentävät melkein kaikki nisäkässolut. Tämä kaikkialla esiintyvä ilmentyminen yhdessä soluspesifisten efektorimolekyylien kanssa, jotka TNF-R laukaisee, voi selittää TNF: n vaikutusten erilaisuuden, joihin kuuluvat apoptoosi, proteiinin ja lipidien tulehduksellisten molekyylien synteesi ja transkriptiotekijät. Toisin kuin muut TNF-R-perheen ligandit, jotka sitoutuvat yhteen reseptoriin, TNF ja lymfotoksiini-a pystyvät sitoutumaan kumpaankin TNF-RI: ksi (tai p55) ja TNF-RII: ksi (tai p75) nimettyyn TNF-R: ään. . TNF: n vuorovaikutus reseptorin kanssa laukaisee konformaationmuutoksen ja reseptorien dimerisoitumisen tai klusteroitumisen, mikä vuorostaan laukaisee soluvasteen. TNF-R, kuten niiden ligandi, voidaan katkaista solun pinnalta TACE: lla, mutta liukoisen TNF-R: n uskotaan olevan läsnä vain pieninä määrinä suhteessa membraaniin sitoutuneeseen TNF-R: ään.

TNF-estäjien kehitys

Kaksi tähän mennessä laajimmin tutkittua strategiaa TNF: n estämiseksi koostuvat monoklonaalisista anti-TNF-vasta-aineista ja liukoisista TNF-reseptoreista (sTNF-R) (taulukko II). Molemmat rakenteet sitoutuvat teoreettisesti kiertävään TNF-a: han, mikä rajoittaa sen kykyä sitoutua solukalvoon sitoutuneisiin TNF-reseptoreihin ja aktivoida tulehdusreittejä. Liukoisen TNF-R: n, mutta ei anti-TNF-vasta-aineiden, odotetaan myös sitovan lymfotoksiinia.

Parhaiten tutkittu monoklonaalisista anti-TNF-vasta-aineista on infliksimabi (Remicade®), jota alun perin kutsutaan nimellä cA2. Infliksimabi on kimeerinen ihmisen / hiiren monoklonaalinen anti-TNFa-vasta-aine, joka koostuu ihmisen (Hu) IgG1κ: n vakioalueista yhdistettynä korkean affiniteetin neutraloivan hiiren anti-HuTNFaantivasta-aineen Fv-alueeseen. Vasta-aineella on korkea affiniteetti (Ka 1010 / mol) rekombinanttia ja luonnollista huTNFa: ta kohtaan, ja se neutraloi TNF-välitteisen sytotoksisuuden ja muut toiminnot in vitro. Koska kimeerisen vasta-aineen mahdollisuudet saada immuunireaktio hiiren proteiinikomponenteille, vaihtoehtoisena strategiana on ollut kehittää täysin ihmisen anti-TNF-monoklonaalinen vasta-aine. Yksi tällainen vasta-aine, joka tunnetaan nimellä D2E7, joka tunnetaan myös nimellä adalumimabi, tuotettiin faaginäyttötekniikalla. Hiiren korkean affiniteetin anti-TNF-monoklonaalista vasta-ainetta käytettiin templaattina ohjattua valintaa varten, johon kuuluu hiiren raskaiden ja kevyiden ketjujen täydellinen korvaaminen ihmisen vasta-aineilla ja antigeenia sitovan affiniteetin myöhempi optimointi. D2E7 (HumiraTM) sai FDA: n hyväksynnän joulukuussa 2002.

Toisessa lähestymistavassa TNF: n estoon liukoinen TNF-R on suunniteltu fuusioproteiineiksi, joissa huTNF-: n solunulkoista ligandia sitova osa RI tai huTNF-RII on kytketty ihmisen immunoglobuliinin kaltaiseen molekyyliin. Vaikka TNF-RI: n uskotaan välittävän suurimman osan TNF: n biologisista vaikutuksista in vivo, muokatut sTNF-RI- ja sTNF-RII-rakenteet näyttävät molemmat olevan tehokkaita TNF: n in vivo estäjiä. Etanersepti (sTNF-RII: Fc; Enbrel®) on parhaiten tutkittu sTNF-R: ssä ja se on hyväksytty aikuisten ja lasten nivelreuman hoitoon. Se on dimeerinen rakenne, jossa kaksi sTNF-RII (p75) on kytketty ihmisen IgG1: n Fc-osaan. Dimeerisellä reseptorilla on huomattavasti suurempi affiniteetti TNF-a: ta kohtaan kuin monomeeriseen reseptoriin (50-1000 kertaa suurempi), ja sitoutuminen Fc-rakenteeseen pidentää merkittävästi rakenteen puoliintumisaikaa in vivo. Vaikka sillä on myös luonnoton kytkentäkohta, anti-etanerseptivasta-aineet ovat olleet harvinaisia. Toinen mekanismi monomeeristen reseptorien puoliintumisajan pidentämiseksi on konjugointi polyetyleeniglykolin kanssa. Yksi tällainen rakenne, PEG-sTNF-RI (p55), on osoittanut tehokkuutta useissa niveltulehduksen eläinmalleissa ja on nyt varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa (katso alla).

Eläintutkimukset

Eläinmalleissa on useita todisteita, jotka tukevat TNF: n merkitystä ihmisen nivelreuman patogeneesissä. Vaikka minkään eläinperäisen tulehduksellisen niveltulehduksen eläinmallin ei uskota jäljittelevän täysin ihmisen nivelreumaa, eläinkokeet ovat antaneet tärkeää tietoa tulehduksen välittäjistä ja niiden mahdollisuudesta terapeuttisina kohteina ihmissairauksissa. Vakavimpia ovat seuraavat havainnot:

• Kohonnut TNF-a-tasot hiirien nivelissä, joilla on kollageenin aiheuttama niveltulehdus (CIA)
• CIA: n parantaminen tai ehkäisy anti -TNF: ää estävät vasta-aineet
• Tulehduksellisen niveltulehduksen spontaani kehitys TNF-a: ta yli-ilmentävissä siirtogeenisissä hiirissä

Tutkimukset hiirillä, joilla on CIA. niveltulehdus (CIA) hiiressä indusoidaan immunisoimalla herkkiä hiirikantoja natiivilla tyypin II kollageenilla. Makroskooppisesti ilmeistä niveltulehdusta esiintyy 28-35 päivän välillä immunisaation jälkeen ja se kestää useita kuukausia, kunnes nivelet ankiloosivat.CIA: lla on useita histopatologisia piirteitä RA: n kanssa, mukaan lukien mononukleaaristen solujen tunkeutuminen ja nivelkalvojen solujen hyperplasia, joka johtaa pannuksen muodostumiseen luun ja ruston tuhoutumisen kanssa. Sekä nivelreumassa että CIA: ssa taudille alttiutta rajoittaa MHC-luokan II alleelit ja autoreaktiiviset T-solut ovat näkyvästi nivelessä rajoitetusti VbT-solureseptorien käytössä. Näiden yhtäläisyyksien takia CIA on laajalti käytetty kokeellinen malli RA: lle.

Samoin kuin RA, useat tutkimukset CIA-hiirillä ovat osoittaneet kohonneita TNF-tasoja niveltulehduksissa. Äskettäin sytokiiniekspression tason arvioimiseksi CIA: n aikana CIA-hiiret tapettiin viikoittain päivästä 21 alkaen, ennen kliinisen niveltulehduksen alkamista. Sytokiinin mRNA-tasot nivelkudoksessa mitattiin erittäin kvantitatiivisilla RNA-suojausmäärityksillä. TNF-a-tasot olivat koholla CIA-taudin varhaisessa vaiheessa ja jatkuivat korkeilla tasoilla myöhempien vaiheiden ajan. Kohotettuja TNF-amRNA-tasoja havaittiin myös makroskooppisesti ja mikroskooppisesti osallistumattomissa nivelissä. CIA-hiirten viikoittainen hoito neutraloivalla hamsterin monoklonaalisella vasta-aineella TNF-a: lle ennen niveltulehduksen alkua paransi taudin vakavuutta sekä histologisesti että kliinisesti, vaikka niveltulehduksen esiintyvyys ei muuttunut. Pian niveltulehduksen alkamisen jälkeen aloitetulla vasta-ainehoidolla oli samanlainen mutta vähemmän selvä vaikutus niveltulehduksen vakavuuden vähentämiseen. Anti-TNF-hoito oli tehotonta, jos sitä annettiin 7 päivää niveltulehduksen alkamisen jälkeen. Mielenkiintoista on, että IL-1a: ta ja IL-1b: tä vastaan käytetyn polyklonaalisen vasta-aineen käyttö oli tehokasta CIA: ssa sekä varhaisessa että myöhäisessä sairaudessa. Anti-TNF-hoidon tehokkuus vain varhaisessa taudissa hiiren CIA: ssa on selvästi vastoin TNF: n estäjien tehoa ihmisillä, joilla on sekä varhainen että pitkäaikainen nivelreuma (katso alla olevat kliiniset tutkimukset).

Samanlaisia tuloksia saatiin myös saatu käyttämällä sTNF-R1-IgG1-fuusioproteiinirakennetta. STNF-R1-IgG1: n antaminen ennen niveltulehduksen alkamista vähensi niveltulehduksen vakavuutta, mutta poikkesi monoklonaalisista vasta-aineista tehdyissä tutkimuksissa myös niveltulehduksen ilmaantuvuuden vähentämisessä. Hiiret, joilta puuttui TNF-R1 geenikohdistuksen avulla, olivat resistenttejä CIA: n kehittymiselle, mikä vahvisti TNF-R1: n merkityksen, mahdollisesti välittämällä TNF: n indusoiman adheesiomolekyyliekspressiota ja mononukleaaristen solujen tunkeutumista niveltilaan.

Transgeeniset hiiret yli-ilmentävät ihmisen TNF-a.

Muunnettua ihmisen TNF-atransgeeniä ilmentävillä siirtogeenisillä hiirillä kehittyy spontaanisti krooninen polyartriitti, joka tarjoaa lisätodisteita TNF: n suorasta osallistumisesta ihmisen RA: n patogeneesiin. Hiirillä, jotka kantavat ihmisen TNF-siirtogeeniä, jolla on modifioitu 3′-alue ihmisen globiinigeenistä, on havaittu vapautettu ihmisen TNF-ilmentyminen, mikä johtaa TNF: n matalaan ilmentymiseen nivelissä ja monissa muissa elimissä. Sitä vastoin hiirillä, joilla oli villityypin ihmisen TNF-siirtogeeni, oli asianmukaisesti säädelty TNF-ilmentyminen. Hiirillä, joilla oli vapautettu TNF-ilmentyminen, kehittyi krooninen symmetrinen polyartriitti, jolla oli samanlaisia histologisia piirteitä kuin ihmisen nivelreumassa. Tämä prosessi ei vaadi erityistä geneettistä taustaa kohdehiirissä.

Huolimatta eroista ihmisen nivelreumassa, nämä eläinmallit tukevat voimakkaasti TNF: ää tärkeänä kohteena terapeuttisessa interventiossa.

Ihminen Kliiniset tutkimukset

Koska TNF: n estäjien turvallisuutta ihmisillä ei ollut tiedossa, varhaiset tutkimukset nivelreumassa kohdistuivat potilaisiin, joilla oli vaikea, pitkäaikainen sairaus, joka ei ollut pystynyt vastaamaan riittävästi tavanomaisiin hoitoihin, kuten metotreksaatti, kultasuolat, immunosuppressiivit ja toiset. Viime aikoina näiden aineiden turvallisuuden ilmaantuessa on kohdennettu nuorten nivelreumaa sairastavia potilaita ja aikuisia, joilla on varhainen nivelreuma. Kehitystä tutkimustulosten valinnassa on tapahtunut myös siinä, että aikaisemmissa tutkimuksissa keskityttiin kliinisiin parametreihin päätetapahtumina, kun taas uudemmat tutkimukset ovat keskittyneet rakenteellisiin (radiografisiin) päätetapahtumiin. FDA: n hyväksyntä kahdelle anti-TNF-terapialle nivelreuman hoitoon. Keskusteltavat aineet ovat:

• infliksimabi – hiiren ja ihmisen kimeerinen anti-ihmisen TNF-vasta-aine
• etanersepti – liukoinen p75 TNF -reseptori kytkettynä IgG: n Fc-osaan

Asiaankuuluvat tulokset, jotka arvioidaan nivelreuman potentiaalisten hoitomuotojen kliinisissä tutkimuksissa, sisältävät yksittäisiä kliinisiä parametreja, yhdistettyjä pisteitä, jotka integroivat useita kliinisiä parametreja, ja radiografisia pisteitä.

Esimerkkejä yksittäisistä kliinisistä parametreista sisältää:

• herkkä nivelten määrä
• turvonnut nivelten määrä
• punasolujen sedimentaatioaste (ESR) tai C-reaktiivinen proteiini (CRP)
• visuaaliset analogiset asteikot kivulle, toiminnalle, globaalille arvioinnille

Esimerkki yhdistetystä pisteestä on ACR20-pisteet.

”Kultastandardi” nivelreuman hoidon tehokkuuden arvioinnissa on kuitenkin sen kyky hidastaa tai pysäyttää taudin radiografinen eteneminen – toisin sanoen hoidon on hidastettava tai pysäytettävä uusien tautien kehitys tai suurentavat eroosiot ja hidastavat uuden tai progressiivisen niveltilan kaventumista. Näiden nivelreuman radiologisten ilmenemismäärien kvantifioimiseksi on kehitetty useita pisteytysjärjestelmiä.

Sekä infliksimabia että etanerseptiä on tutkittu laajasti ihmisillä, ja molempia Aluksi näiden hoitojen kokeellisen luonteen vuoksi arvioitiin vain potilaita, joilla oli pitkäaikainen, vaikea nivelreuma, ja tunnistettu tulos oli kliininen (mutta ei radiologinen) parannus. Vaikka monet näistä potilaista oli epäonnistunut useissa tavanomaisissa nivelreuman hoidoissa (kuten metotreksaatti, kulta jne.), kliiniset vasteet TNF: n estäjiin olivat ilahduttavan vahvoja ja nopeita. tauti on kohdistettu tutkimukseen, ja heidän vastauksensa ovat olleet yhtä vahvoja. Vielä vakuuttavampia ovat sekä varhaisen että myöhäisen sairauden potilaiden radiografiset tiedot, jotka osoittavat anti-TNF-aineiden kyvyn hidastaa tai pysäyttää radiografisia vaurioita suurimmalla osalla potilaista.

Nämä tiedot antavat ”todistuksen käsitteestä” ihmisille, että TNF on todellakin tärkeä nivelvaurion patogeeninen välittäjä nivelreumassa. Ehkä mielenkiintoisinta näissä tutkimuksissa on, että yksittäisen sytokiinin kohdentaminen (estäminen) voi muuttaa perusteellisesti tämän taudin luonnehistoriaa.

Mahdolliset sivuvaikutukset ja varotoimet

TNF: llä on tärkeä rooli isännän puolustuksessa, erityisesti solunsisäisten mikro-organismien, kuten Listerian ja mykobakteerien, tappamisessa ja joidenkin kasvainsolujen apoptoosin indusoinnissa. TNF: n pitkäaikainen estäminen voi lisätä infektioiden ja pahanlaatuisuuden lisääntymistä.Lisäksi, koska nämä aineet ovat geneettisesti muunnettuja proteiineja, joita annetaan toistuvasti pitkiä aikoja c krooniset sairaudet, immunogeenisuuteen liittyvät kysymykset ja injektioreaktiot edellyttävät tarkastelua.

• pistoskohdan reaktiot
• infektiot
• pahanlaatuisuus
• immunogeenisuus

Injektiokohdan reaktiot

Sekä etanerseptillä että infliksimabilla injektioreaktiot ovat yleisimpiä ja johdonmukaisimpia sivuvaikutuksia, vaikkakin harvoin rajoittavat lääkkeiden antamista. Reaktiot tapahtuvat varhaisessa vaiheessa hoidon aloittamisen jälkeen, ovat yleensä lieviä ja itsestään rajoitettuja, vähenevät ja häviävät sitten kokonaan toistuvilla annoksilla.

Infektiot

Useat tutkimukset ihmisillä ja eläimillä osoittavat TNF: n merkityksen – suojana solunsisäisten organismien, kuten Listeria ja mycobactaeria, aiheuttamalta infektiolta, mikä herättää huolta lisääntyneiden kroonisen TNF-eston aiheuttamien infektioiden mahdollisuudesta. TNF lisääntyy systeemisessä verenkierrossa endotoksiinin tai bakteerien antamisen jälkeen, ja TNF yhdessä IL-1: n kanssa ovat vastuussa septisen sokin fysiologisista muutoksista. Hiirillä, joilta puuttuu TNF-a > geenikohdistuksella, puuttuvat primaariset B-solut follikkelit ja niillä on heikentynyt humoraalinen immuunivaste sekä T-riippuvaisille että T-riippumattomille antigeeneille. Hiiret, joilta puuttuu TNF-a, TNFR1 (p55) tai TNFR2 (p75), ovat erittäin alttiita Listeria monocytogenes -infektiolle. Ihmisen kliinisessä tutkimuksessa septisen sokin hoito etanerseptillä lisäsi kuolleisuutta potilailla, joilla oli gram-positiivisia organismeja.

Näistä huolenaiheista huolimatta kontrolloidut kliiniset tutkimukset etanerseptillä yksin tai yhdessä metotreksaatin kanssa eivät osoittaneet lisääntymistä joko infektioiden esiintymistiheydessä, tyypissä tai vakavuudessa. Eräässä infliksimabia koskevassa tutkimuksessa tutkijat ilmoittivat kuitenkin yhden kuoleman tuberkuloosin ja kokkidiosykoosin vuoksi. Koska infliksimabi ja etanersepti on FDA: n hyväksymä ja kaupallisesti saatavissa, on ilmoitettu odotettua suurempaa määrää tuberkuloosin ja sieni-infektioiden määrää. Nämä näyttävät olevan yleisempiä infliksimabin kanssa, ehkä johtuen stoikiometrian eroista ja infliksimabin ”etenemisnopeudesta” hitaammin kuin etanersepti. Potilaiden huolellinen seulonta latentin ja aktiivisen tuberkuloosin varalta ennen anti-TNF-hoidon aloittamista on nyt suositeltavaa Myös infektion huolellinen seuranta potilaille, joita hoidetaan TNF-estäjillä, on osoitettu.

Maligniteetti

Immuunijärjestelmällä on tärkeä rooli pahanlaatuisuuden seurannassa, ja erityisesti TNF: n rooli Joidenkin kasvainsolutyyppien apoptoosin laukaisussa on jo havaittu.Siksi pahanlaatuisuuden lisääntynyt riski on teoreettinen huolenaihe kroonisen pitkäaikaisen TNF-eston suhteen. Valitettavasti lyhytaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa ei voida riittävästi käsitellä tätä kysymystä. TNF-estäjillä hoidettujen potilaiden seuranta kliinisissä tutkimuksissa, mutta pahanlaatuisten kasvainten määrän tai tyypin ilmeistä kasvua ei ole vielä ilmennyt.Lopulliset vastaukset pahanlaatuisuuden riskiin odottavat kuitenkin pitkäaikaisia hoitotietoja laajemmalle väestölle. Rekisterit on perustettu näiden tietojen keräämiseksi.

Immunogeenisuus

Infliksimabi on kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine, joka sisältää 25% hiiren sekvenssiä TNF: n sitoutumiskohdassa. Huolestuttavaa on hiiren sekvenssin mahdollisuus saada aikaan anti-infliksimabi- tai ihmisen anti-kimeerinen vasta-ainevaste, joka rajoittaisi terapeuttista tehoa. Tällaisia vasta-aineita on todellakin löydetty, mutta ne voidaan tukahduttaa käyttämällä samanaikaista metotreksaattia. Näiden vasta-aineiden vaikutus terapeuttiseen tehoon on edelleen epäselvä.

Vaikka etanersepti koostuu kokonaan ihmisen sekvenssistä, neoepitooppeja voi syntyä TNF-reseptorin ja immunoglobuliini-Fc-alueen liittyneillä alueilla, mikä voisi saada aikaan anti-anti- etanerseptivasta-ainevaste. Tällä ei näytä olevan merkitystä. Kahdessa julkaistussa tutkimuksessa ei-salpaavia anti-etanerseptivasta-aineita havaittiin vain kahdella potilaalla, eikä niillä ollut merkittävää vaikutusta tehoon.

Epäselvä etiologia ja kliininen merkitsevyys on matalien anti-titterien kehittyminen. – kaksisäikeiset DNA-vasta-aineet (anti-ds-DNA) potilailla, joita hoidetaan infliksimabilla ja etanerseptillä. Anti-ds-DNA-vasta-aineiden katsotaan olevan spesifisiä systeemiselle lupus erythematosukselle. Infliksimabilla tai etanerseptillä hoidetuilla potilailla, joille on kehittynyt nämä vasta-aineet, ei kuitenkaan yleensä ole lupuksen kaltaisia sairauksia.

Päätelmä

In vitro -tutkimukset viittasivat siihen, että TNF on kriittinen ja proksimaalinen välittäjä tulehdusreitti nivelreumassa. Tämän hypoteesin käsite on nyt todistettu eläinkokeissa ja kliinisissä kokeissa. TNF: n esto ei pelkästään vähennä dramaattisesti tulehdusmerkkejä, vaan myös hidastaa tai pysäyttää rakenteelliset vauriot, ja nämä vaikutukset näyttävät olevan yhtä voimakkaita varhaisessa taudissa kuin myöhässä. Ihmisen kannalta näiden tehojen pitäisi johtaa vähemmän toimintakyvyn heikkenemiseen ja parempaan elämänlaatuun.

Vankat vastaukset TNF-estäjien hoitoon nivelreumassa ja tulehduksellisessa suolistosairaudessa ovat todennäköisesti jäävuoren huippu. Mikä tahansa krooninen (ei-tarttuva) tulehdussairaus, joka johtuu pääasiassa makrofagien ohjaamasta, voi olla potentiaalinen kohde anti-TNF-hoidolle. Esimerkiksi pilottikokeita on parhaillaan käynnissä TNF-estäjien tehokkuuden arvioimiseksi Wegenersin granulomatoosissa, psoriaasiartriitissa, kongestiivisessa sydämen vajaatoiminnassa ja muissa sairauksissa.

Interleukiini-1: n mahdollinen vaikutus TNF-a: sta riippumatta, kroonisissa tulehdustiloissa on vielä selvitettävissä, mutta on todennäköistä, että yhdistetty lähestymistapa molempien monokiinien estämiseen on vielä tehokkaampi kuin kumpikaan yksinäinen lähestymistapa. Lopuksi, taudin aktiivisuuden elpyminen, joka tapahtuu anti-TNF-hoidon lopettamisen jälkeen, on vakava muistutus siitä, että tulehduksellinen kaskadi on keskeytetty neutraloimalla TNF, mutta että itse taudin taustalla olevaa syytä (syitä) ei ole käsitelty. / p>

1. Moreland LW, Heck Jr. LW ja Koopman WJ. Biologiset aineet nivelreuman hoitoon. Arthritis Rheum40: 397409, 1997.
2. Le J ja Vilcek, J. 1 Kasvaimen nekroositekijä ja interleukiini-1: Sytokiinit, joilla on useita päällekkäisiä biologisia vaikutuksia. Lab Invest56: 234248, 1987.
3. Wallach Varfolomeev EE, Malinin NL, Goltsev YV, Kovalenko AV ja Boldin MP. Kasvaimen nekroositekijäreseptori ja Fas-signalointimekanismit. Annu Rev Immunol17: 331367, 1999.
4. Bazzoni F ja Beutler, B. Kasvainnekroositekijän ligandi- ja reseptoriperheet. New Engl J Med334: 17171725, 1996.
5. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Long-Fox A, Charles P, Katsikis P, Brennan FM, Walker J, Bijl H, Ghrayeb J ja Woody JN. Nivelreuman hoito kimeerisillä monoklonaalisilla vasta-aineilla tuumorinekroositekijälle a. Arthritis Rheum12: 16811690, 1993. puutteelliset hiiret. J Immunol157: 3178-3182, 1996.
6. Keffer J, Probert, L., Cazlaris, H., Georgopoulos, S., Kasalaris, E., Kioussis, D. ja Kollias, G. hiiret, jotka ilmentävät ihmisen tuumorinekroositekijää: niveltulehduksen ennustava geneettinen malli. EMBO10: 4025-4031, 1991.
7. Maini RN, Breedveld FC, Kalden J.R., et ai. Tuumorinekroositekijän monoklonaalisen vasta-aineen moninkertaisten laskimonsisäisten infuusioiden terapeuttinen teho nivelreumassa yhdistettynä pieniannoksiseen viikkometotreksaattiin. Arthritis Rheum41: 1552-1563, 1998.
8. Maini R, St. Clair EW, Breedveld F, Furst D, et ai. Infliksimabi (kimeerinen antituumorinekroositekijä, monoklonaalinen vasta-aine) vs. lumelääke nivelreumapotilailla, jotka saivat samanaikaisesti metotreksaattia: satunnaistettu vaiheen III tutkimus. Lancet354: 1932-1939, 1999.
9. Lipsky, P, van der Heijde DM, St. Clair EW, Furst DE, et ai.Infliksimabi ja metotreksaatti nivelreuman hoidossa. New Engl J Med 343: 1594-1602, 2000.
10. Moreland, C., Smith, M.F., Eidlen, D., Arend, W.P. Interleukiini 1 -reseptorin antagonisti (IL1RA) iL.W., Baumgartner, SW, Schiff, MH, Tindall, EA, Fleischmann, RM, Weaver, AL, Ettlinger, RE, Cohen, S., Koopman, WJ, Mohler, K., Widmer, MB ja Blosch, CM 1997. Nivelreuman hoito rekombinantilla ihmisen kasvainnekroositekijäreseptorilla (p75) -Fc-fuusioproteiinilla. New Engl J Med337: 141-147, 1997.
11. Bathon J, Martin RW, Fleischmann et ai. Etanerseptin ja metotreksaatin vertailu potilailla, joilla on varhainen nivelreuma. New Engl J Med343: 1586-1593, 2000.
12. Rothe J, Lesslauer W, Lotscher H, Lang Y, Koebel P, Kontgen F ja Althage A. Hiiret, joilta puuttuu tuumorinekroositekijäreseptori 1, ovat resistenttejä. TNF-välitteiselle toksisuudelle, mutta erittäin altis Listeria monocytogenes -infektiolle. Nature364: 798-802, 1993.
13. Fisher CJ, Agosti JM, Opal SM, Lowry SF, Balk RA, Sadoff JC, Abraham E, Schein RM ja Benjamin E.Septisen sokin hoito kasvaimella nekroositekijäreseptori: Fc-fuusioproteiini. N Engl J Med334: 1697-1702, 1996.