• CYP-enzymer
  • In vitro
    • In vitro markørreaktioner
    • In vitro selektive hæmmere
    • In vitro-induktorer
  • Kliniske indekslægemidler
    • Kliniske indeksunderlag
    • Kliniske indeksinhibitorer
    • Kliniske indeksinducere
  • Eksempler på kliniske substrater, hæmmere og inducere
    • Kliniske substrater
    • Kliniske hæmmere
    • Kliniske inducere
• Transportører
  • In vitro
    • In vitro substrater
    • In vitro-hæmmere
  • Eksempler på kliniske substrater, hæmmere og inducere
    • Kliniske substrater
    • Kliniske hæmmere

Tabel 1-1: Eksempler på in vitro markørreaktioner for P450-medieret stofskifte (26.9.2016)

* Anbefal brugen af 2 strukturelt uafhængige CYP3A4 / 5-substrater til evaluering af in vitro CYP3A4 / 5-hæmning.

Tabel 1-2: Eksempler på in vitro-selektive hæmmere til P450-medieret stofskifte (26.9.2016)

De fleste kemiske hæmmere er ikke specifikke for et individuelt CYP-enzym. Selektiviteten og styrken af inhibitorer skal verificeres under de samme eksperimentelle betingelser ved hjælp af probesubstrater for hvert CYP-enzym.

* Tidsafhængige inhibitorer. ** Ingen selektiv hæmmer er tilgængelig in vitro til CYP2C19- og CYP2B6-medieret metabolisme. Inhibitorerne, der er anført her, kan bruges sammen med anden information, såsom metaboliske profiler opnået fra enkeltenzymekspressionssystemer.

Tabel 1-3.Eksempler på in vitro-inducere til P450-medieret stofskifte (26.9.2016)

Tabel 2-1: Eksempler på kliniske indeks-substrater til P450-medieret metabolisme (til anvendelse i kliniske indeksundersøgelser med DDI) (9/26 / 2016)

* Bemærk : Indekssubstrater udviser forudsigeligt stigning i eksponering på grund af inhibering eller induktion af en given metabolisk vej og bruges almindeligvis i potentielle kliniske DDI-studier. Se afsnit IV.A.2. i det vigtigste kliniske DDI-vejledningsdokument for detaljer. Sensitive index-substrater er indekslægemidler, der viser en stigning i AUC på ≥5 gange med stærke index-hæmmere af en given metabolisk vej i kliniske DDI-studier. Moderat følsomme substrater er lægemiddel, der viser en stigning i AUC på ≥2 til < 5 gange med stærke indekshæmmere af en given metabolisk vej i kliniske DDI-studier.

Denne tabel er udarbejdet til at give eksempler på klinisk følsomme eller moderat følsomme indeks substrater og er ikke beregnet til at være en udtømmende liste. Indekssubstrater, der er anført i denne tabel, blev valgt i betragtning af deres følsomhed, specificitet, sikkerhedsprofiler og tilstrækkeligt antal rapporterede kliniske DDI-studier med forskellige in vivo-hæmmere (≥ 3 for CYP3A eller ≥ 2 for CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 og 2D6) . DDI-data blev indsamlet baseret på en søgning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database, og listen over referencer er tilgængelig her.

(a) Vi har i øjeblikket ikke følsomme indekssubstrater til CYP2B6.
(b) Også OATP1B1-substrat.
(c) Moderat følsomme substrater.
(d) S-lansoprazol er et følsomt substrat hos CYP2C19 EM-forsøgspersoner.

Forkortelser:
AUC: areal under koncentration-tidskurven; CYP: cytochrom P450; DDI: lægemiddel-lægemiddelinteraktion; EM: omfattende metaboliseringsmiddel; OATP1B1: organisk aniontransporterende polypeptid 1B1.

Tabel 2-2: Eksempler på kliniske indeksinhibitorer til P450-medieret metabolisme (til brug i indeks kliniske DDI-undersøgelser) (26.9.2016)

Bemærk: Indekshæmmere hæmmer forudsigeligt metabolisme via en given vej og bruges ofte i potentielle kliniske DDI-studier. Se afsnit IV.A.2. af de vigtigste vejledningsdokumenter for detaljer. Stærke og moderate hæmmere er lægemidler, der øger AUC for følsomme indekssubstrater af en given metabolisk vej henholdsvis ≥5 gange og ≥2 til < 5 gange.

Denne tabel er udarbejdet til at give eksempler på kliniske indekshæmmere og er ikke beregnet til at være en udtømmende liste. Indeksinhibitorer, der er anført i denne tabel, blev valgt baseret på inhiberingens styrke og selektivitet, sikkerhedsprofiler og tilstrækkeligt antal rapporterede kliniske DDI-studier med forskellige in vivo-substrater. DDI-data blev indsamlet baseret på en søgning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database, og listen over referencer er tilgængelig her.

(a) Stærk hæmmer af CYP1A2 og CYP2C19 og moderat hæmmer af CYP2D6 og CYP3A.
(b) Vi har i øjeblikket ikke indekshæmmere for CYP2B6.
(c) Stærk hæmmer af CYP2C8, svag hæmmer af CYP2B6 og hæmmer af OATP1B1. Glucoronidmetabolitten er også en hæmmer for CYP2C8 og OATP1B1.
(d) Stærk hæmmer af CYP2C8 og hæmmer af OATP1B1 og OAT3. Glucoronidmetabolitten er også en hæmmer for CYP2C8 og OATP1B1.
(e) Stærk hæmmer af CYP2C19 og moderat hæmmer af CYP2C9 og CYP3A.
(f) Stærke hæmmere af CYP2C19 og CYP2D6. (g) P-gp-hæmmer (defineret som dem, der øger digoxins AUC til ≥1,25 gange).

Forkortelser:
AUC: areal under koncentrationstidskurven; CYP: cytochrom P450; DDI: lægemiddel-lægemiddelinteraktion; OATP1B1: organisk aniontransporterende polypeptid 1B1; OAT3: organisk aniontransportør 3; P-gp: P-glycoprotein.

Tabel 2-3: Eksempler på kliniske indeksinducere til P450-medieret stofskifte (til brug i indeks kliniske DDI-studier) (26.9.2016)

Bemærk: Indeksinducere inducerer forudsigeligt metabolisme via en given vej og bruges ofte i potentielle kliniske DDI-studier. Se afsnit IV.A.2. af de vigtigste vejledningsdokumenter for detaljer. Stærk og moderat indeksinduktorer er lægemidler, der nedsætter AUC for følsomme indekssubstrater af en given metabolisk vej med henholdsvis ≥80% og ≥50% til < 80%.

Denne tabel er udarbejdet til at give eksempler på kliniske indeksinducere og er ikke beregnet til at være en udtømmende liste. Indeksinducere, der er anført i denne tabel, blev valgt på baggrund af induktionsstyrke, sikkerhedsprofiler og antal rapporterede kliniske DDI-studier med forskellige in vivo-substrater (≥ 2 substrater). DDI-data blev indsamlet baseret på en søgning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database, og listen over referencer er tilgængelig her.

(a) Stærk inducer af CYP1A2, CYP2C19, CYP3A og moderat inducer af CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(b) Stærk inducer af CYP3A og moderat inducer af CYP1A2, CYP2C19.

Forkortelser:
AUC: område under koncentration-tidskurven; CYP: cytochrom P450; DDI: lægemiddel-lægemiddelinteraktion.

Tabel 3-1: Eksempler på kliniske substrater til P450-medieret metabolisme (til samtidig anvendelse af kliniske DDI-studier og / eller lægemærkning) (12/03/2019)

Bemærk: Følsomme substrater er lægemidler, der viser en stigning i AUC på ≥5 gange med stærke indekshæmmere af en given metabolisk vej i kliniske DDI-studier. Moderat følsomme substrater er lægemidler, der viser en stigning i AUC på ≥2 til < 5 gange med stærke indekshæmmere af en given metabolisk vej i kliniske DDI-studier. Følsomme substrater af CYP3A med ≥10 gange stigning i AUC ved samtidig administration af stærke indekshæmmere er vist over den stiplede linje. Andre eliminationsveje kan også bidrage til eliminering af substraterne anført i tabellen ovenfor og bør overvejes ved vurdering af lægemiddelinteraktionspotentialet.

Denne tabel er udarbejdet til at give eksempler på kliniske substrater og er ikke beregnet til at være en udtømmende liste. DDI-data blev indsamlet baseret på en søgning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) Opført baseret på en in vivo-induktionsundersøgelse, og den observerede effekt kan delvis tilskrives induktion af andre pathway (s).
(b) OATP1B1 substrat.
(c) Opført på baggrund af farmakogenetiske studier.
(d) S-lansoprazol er et følsomt substrat hos CYP2C19 EM-forsøgspersoner.
(e) Sensitivt substrat for CYP2D6 og moderat følsomt substrat for CYP3A.
(f) Normalt administreret til patienter i kombination med ritonavir, en stærk CYP3A-hæmmer.
(g) Syreform er et OATP1B1-substrat

Forkortelser:
AUC: område under koncentration-tidskurven; CYP: cytochrom P450; DDI: lægemiddel-lægemiddelinteraktion; EM: omfattende metaboliseringsmiddel; OATP1B1: organisk aniontransporterende polypeptid 1B1.

Tabel 3-2: Eksempler på kliniske hæmmere til P450-medieret stofskifte (til samtidig anvendelse kliniske DDI-studier og / eller lægemærkning) (03/06/2020)

Bemærk: Stærke, moderate og svage hæmmere er lægemidler, der øger AUC for følsomme indekssubstrater af en given metabolisk vej ≥5 gange, ≥2 til < 5 gange og ≥1,25 til henholdsvis <. Stærke CYP3A-hæmmere, der forårsager ≥10 gange stigning i AUC for følsomme indekssubstrater, er vist over den stiplede linje.

Denne tabel er udarbejdet til at give eksempler på kliniske hæmmere og er ikke beregnet til at være en udtømmende liste. DDI-data blev indsamlet baseret på en søgning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) Stærk hæmmer af CYP1A2 og CYP2C19. Moderat hæmmer af CYP3A og svag hæmmer af CYP2D6.
(b) Moderat hæmmer af CYP2C8 og svag hæmmer af CYP2B6.
(c) Stærk hæmmer af CYP2C19 og svag hæmmer af CYP2B6.
(d) Stærk hæmmer af CYP2C19 og CYP3A og svag hæmmer af CYP2B6.
(e) Stærk hæmmer af CYP2C8 og hæmmer af OATP1B1 og OAT3.
(f) Stærk hæmmer af CYP2C19 og moderat hæmmer af CYP2C9 og CYP3A. (g) Stærke hæmmere af CYP2C19 og CYP2D6.
(h) P-gp-hæmmer (defineret som dem, der øger AUC for digoxin til ≥1,25 gange).
(i) Stærke hæmmere af CYP3A og svag hæmmer af CYP2D6.
(j) Ritonavir er normalt givet i kombination med andre anti-HIV- eller anti-HCV-lægemidler i klinisk praksis. Der skal udvises forsigtighed ved ekstrapolering af den observerede virkning af ritonavir alene til effekten af kombinationsregimer på CYP3A-aktiviteter.
(k) Effekten af grapefrugtjuice varierer meget mellem mærker og er koncentrations-, dosis- og præparationsafhængig. Undersøgelser har vist, at det kan klassificeres som en “stærk CYP3A-hæmmer”, når et bestemt præparat blev brugt (f.eks. Høj dosis, dobbelt styrke) eller som en “moderat CYP3A-hæmmer”, når et andet præparat blev brugt (f.eks. Lav dosis, enkelt styrke).
(l) Klassificeringen er baseret på undersøgelser udført med intravenøst administreret conivaptan.
(m) Diltiazem øgede AUC for visse følsomme CYP3A-substrater (f.eks. buspiron) mere end fem gange.

Forkortelser:
AUC: areal under koncentration-tidskurven; CYP: cytochrom P450; DDI: lægemiddel-lægemiddelinteraktion; HIV: human immundefektvirus; HCV: hepatitis C-virus; OATP1B1: organisk aniontransporterende polypeptid 1B1; OAT3: organisk aniontransportør 3; P-gp: P-glycoprotein.

Tabel 3-3: Eksempler på kliniske inducere til P450-medieret metabolisme (til samtidig anvendelse af kliniske DDI-studier og / eller lægemærkning) (12/03/2019)

Bemærk: Stærke, moderate og svage inducere er lægemidler, der nedsætter AUC for følsomme indekssubstrater af en given metabolisk vej med ≥80%, ≥50% til < 80% og ≥20% til < henholdsvis 50%.

Denne tabel er udarbejdet til at give eksempler på kliniske indeksinducere og er ikke beregnet til at være en udtømmende liste. DDI-data blev indsamlet baseret på en søgning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) Stærk inducer af CYP3A og moderat inducer af CYP1A2, CYP2C19.
(b) Stærk inducer af CYP2C19, CYP3A og moderat inducer af CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(c) Moderat inducer af CYP1A2 med en dosis på 800 mg / dag ritonavir (ikke sammen med andre anti-HIV-lægemidler). Effekt på CYP1A2 ved lavere doser af ritonavir er ukendt.
(d) Svag inducer af CYP2B6, CYP2C9 og CYP2C19. Klassificering er baseret på undersøgelser udført med ritonavir i sig selv (ikke med andre anti-HIV-lægemidler) i doser på 100-200 mg / dag, skønt der er rapporteret større virkninger i litteraturen for høje doser ritonavir. af CYP2B6, CYP3A og svag inducer af CYP2C9.
(f) Moderat inducer af CYP2B6, CYP2C19 og CYP3A.
(g) Stærk inducer af CYP3A og moderat inducer af CYP2C9 og CYP2C19.
(h ) Effekten af perikon varierer meget og er præparatafhængig.
(i) Baseret på effekt af 200 mg / dag modafinil. En højere dosis (400 mg / dag) modafinil havde større induktionseffekt på CYP3A.

Forkortelser:
AUC: areal under koncentration-tidskurven; CYP: cytochrom P450; DDI: lægemiddel-lægemiddelinteraktion.

Tabel 4-1: Eksempler på in vitro-substrater til transportører (26.9.2016)

Bemærk:
(a) Også en substrat af OATP1B3.
(b) Også et substrat af OATP’er.
(c) Også et substrat af MRP2.
(d) Også et substrat af MRP3.
(e) Også et substrat af P-gp.
(f) Også et substrat for NTCP.
(g) Selektivt substrat for OATP1B3 (vs. OATP1B1).
(h) Ki-værdien estimeres til at være lavere i inhiberingsundersøgelser. Dette stof har passende egenskaber ved et markørlægemiddel.
(i) Selektivt substrat for OATP1B1 (vs. OATP1B3). Det rapporteres, at den estimerede Ki-værdi i inhiberingsundersøgelser har tendens til at være lavere.
(j) Også et substrat af BCRP.
(k) Også et substrat for OAT3.
(l) Selektivt substrat for OATP1B3 (vs. OATP1B1). Tilsætning af albumin til undersøgelsessystemet bør overvejes for at mindske virkningerne af ikke-specifik absorption.
(m) Også et substrat for OATP1B1.
(n) Også et substrat for OAT1.
(o) Substrat af OCT’er og MATE’er.

Denne tabel er udarbejdet til at give eksempler på in vitro substrater til forskellige transportører og ikke beregnet til at være en udtømmende liste.

Tabel 4-2: Eksempler på in vitro hæmmere til transportører (9/26/2016)

Denne tabel er udarbejdet til at give eksempler på in vitro-hæmmere til forskellige transportører og er ikke beregnet til at være en udtømmende liste.

Tabel 5- 1: Eksempler på kliniske substrater til transportører (til brug i kliniske DDI-studier og / eller lægemærkemærkning) (12/03/2019)

Bemærk:
Kriterier for valg af kliniske substrater er som følger:

• P-gp: (1) AUC fold-forhøjelse ≥2 med verapamil eller quinidin samtidig administration og (2) in vitro-transport med P-gp-ekspressionssystemer, men ikke omfattende metaboliseret.
• BCRP: (1) AUC foldforøgelse e≥2 med farmakogenetisk ændring af ABCG2 (421C > A) og (2) in vitro-transport med BCRP-ekspressionssystemer.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC fold-stigning ≥2 med rifampin (enkelt dosis) eller cyclosporin A samtidig administration eller farmakogenetisk ændring af SLCO1B1 (521T > C) og (2) in vitro-transport med OATP1B1- eller OATP1B3-ekspressionssystemer.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC fold-stigning ≥1,5 med probenecid samtidig administration, (2) fraktion udskilt uændret i urinen som et uændret lægemiddel ≥ 0,5, og (3) in vitro-transport med OAT1- eller OAT3-ekspressionssystemer.
• OCT2 / MATE: Veletableret substrat for kationisk transportsystem (metformin).

Denne tabel er udarbejdet til at give eksempler på kliniske substrater til forskellige transportører og er ikke beregnet til at være en udtømmende liste. DDI-data blev indsamlet på baggrund af en søgning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) In vitro-data antydede et højere bidrag af OATP1B3 end OATP1B1.
(b) In vitro og farmakogenetiske data foreslog et højere bidrag af OATP1B1 end OATP1B3.
(c) In vitro-data foreslog et højere bidrag af OAT1 end OAT3.
(d) in vitro-data foreslog et højere bidrag af OAT3 end OAT1.
(e) Fexofenadin er et substrat for både P-gp og OATP1B.

Forkortelser:
AUC: areal under plasmakoncentration-tidskurven.

Tabel 5-2: Eksempler på klinisk hæmmere til transportører (til brug i kliniske DDI-studier og lægemærkemærkning) (26.9.2016)

Bemærk:
Kriterier for valg af in vivo-hæmmere er som følger:

• P-gp: (1) AUC fold-stigning af digoxin ≥2 med samtidig administration og (2) in vitro-hæmmer.
• BCRP: (1) AUC fold-stigning af sulfasalazin ≥1,5 med samtidig administration og (2) in vitro-hæmmer. Cyclosporin A og eltrombopag blev også inkluderet, skønt den tilgængelige DDI-information var med rosuvastatin, hvor inhibering af både BCRP og OATP’er kan have bidraget til den observerede interaktion.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC fold-stigning ≥2 for mindst et af de kliniske substrater i tabel 2-3 med samtidig administration og (2) in vitro-hæmmer.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC-foldforøgelse ≥1,5 i mindst en af kliniske substrater i tabel 2-3 med samtidig administration og (2) in vitro-hæmmer. <. i = “” >
• OCT2 / MATE: (1) AUC fold-stigning af metformin ≥ 1,5 med samtidig administration og (2) in vitro-hæmmer.

Denne tabel er udarbejdet til at give eksempler på kliniske hæmmere til forskellige transportører og er ikke beregnet til at være en udtømmende liste. DDI-data blev indsamlet baseret på en søgning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) De fleste af P-gp-hæmmere hæmmer også CYP3A. (b) In vivo-data foreslog specifik inhibering af OAT1.

Forkortelser:
AUC: areal under plasmakoncentration-tidskurven.