Siden godkendelsen af den første angiotensinreceptorblokker (ARB) i 1994, > 11.000 patienter har deltaget i randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg med de forskellige stoffer, der nu er i denne klasse. 1 Disse undersøgelser har konsekvent vist tolerancerne for disse stoffer. Tolerabilitet er en vigtig overvejelse ved ordinering af beslutninger generelt, men især med antihypertensiv behandling. Cirka halvdelen af alle antihypertensive behandlingssvigt er resultatet af dårlig overholdelse.2 Mange faktorer bidrager til dette problem, herunder bivirkninger forbundet med nogle antihypertensiva, såsom hoste, træthed, svimmelhed, ødem, hoste og hovedpine.3
Sikkerhed og tolerance for ARB’er
Generelt tolereres ARB’erne godt. Bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg er blevet beskrevet som mild til moderat og inkluderer hovedpine, svimmelhed, svimmelhed, kvalme og diarré.4 Da hoste er et almindeligt problem forbundet med angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEI’er), har mange af ARB-studierne behandlet dette symptom. Samlet set er hostefrekvensen hos ARB-behandlede patienter signifikant lavere end hos dem, der tager ACE-hæmmere eller diuretika, og kan sammenlignes med den med placebo. 5-9
Angioødem er en mere alvorlig bivirkning af antihypertensiva og typisk involverer ansigt, læber, tunge, strubehoved samt andre steder. Det kan forekomme ved brug af ACEI’er, vasopeptidasehæmmere og, sjældnere, ARB’er.10,11 Estimater af forekomsten af angioødem hos ACEI-behandlede patienter varierer fra 0,1% til 2% .12 Selvom forekomsten er relativt lav, i betragtning af at mere end 30 millioner patienter behandles med ACEI’er, kan angioødem stadig udgøre et stort antal dødsfald om året.
Selvom den nøjagtige mekanisme, der er ansvarlig for angioødem, er ukendt, menes det i det mindste delvis at resultere i øget tilgængelighed af bradykinin.13-15 Af denne grund antages det undertiden, at lægemidler, der ikke påvirker bradykinin stofskifte bør ikke udgøre en risiko for angioødem hos patienter, der havde denne komplikation, mens de tog ACEI’er.16 Da ARB’er selektivt blokerer angiotensin type I-receptoren og ikke vides at påvirke bradykinin, kan de være forbundet med en lavere forekomst af angioødem end det, der observeres med ACEIs.17-19 Imidlertid antyder nogle dyredata, at der kan være en sammenhæng mellem ARB-brug og øgede vævsbradykininniveauer sekundært til stimulering af type 2-receptorer for angiotensin II.15
Muligheden for kryds- følsomhed anafylaktiske reaktioner mellem ACEI’er og ARB’er kan ikke udelukkes. Sica og Black11 anbefalede, at ARB’er bør anvendes med forsigtighed, hvis overhovedet, til patienter, der har oplevet ACEI-relateret angioødem. Warner og kollegaer20 foretog en MEDLINE litteratursøgning efter publikationer vedrørende angioødem og ARB mellem januar 1966 og august 1999 og identificerede 19 sagsrapporter om angioødem hos ARB’er. En patient blev behandlet med valsartan, mens de øvrige 18 patienter fik losartan. Blandt disse 19 patienter havde 6 (32%) tidligere oplevet en episode med angioødem tilskrevet ACEI-terapi.
En klinik rapporterede om deres erfaring i 3 år med 10 tilfælde, hvor patienter med bekræftet angioødem tilskreves ACEI-brug blev sikkert skiftet til en ARB uden hændelse.14 Seks af de berørte patienter havde modtaget ACEI’er i mere end 1 år, før de udviklede angioødem. I alle tilfælde blev ARB veltolereret. En større klinisk undersøgelse rapporterede om resultatet af 64 patienter med ACEI-relateret angioødem, hvoraf 24 skiftede til ARB’er.16 Som rapporteret i den mindre kliniske undersøgelse 14 var brugen af ARB’er som substitutiv terapi i den større undersøgelse stort set gunstig. Undersøgelsen viste, at en ARB muligvis kun har forårsaget angioødem hos kun 2 af de 26 patienter, der skiftede til denne klasse medikamenter, et antal, som forfatterne angav, var for lille til at være af klinisk interesse.16
Tilføjelse til indsigt af sådanne sagsrapporter i den medicinske litteratur er den betydelige viden, der hentes fra postmarketingovervågning, som kan være værdifuld til bestemmelse af forekomsten af angioødem og andre bivirkninger forbundet med lægemiddelterapi. US Food and Drug Administration (FDA) ‘s Advers Event Reporting System (AERS) -database er en ressource til identifikation af bekymringsområder. Forskere foretog en søgning i de 2,5 millioner rapporter om bivirkninger i FDA’s AERS-database for at identificere forskelle i rapporteringen af angioødem blandt patienter, der fik ACE-hæmmere og ARB’er og præsenterede deres resultater i en plakatpræsentation på det videnskabelige møde i American Society of Hypertension 2005.21 Bivirkninger rapporteret gennem første kvartal 2004 blev inkluderet i analysen, uanset om lægemidlet var betragtes som mistænkt eller samtidig med hensyn til uønskede hændelser.Det samlede antal bivirkningsrapporter med angioødem var henholdsvis 851 og 6642 for ARB’erne og ACEI’erne. De tilsvarende rapporteringsforhold for angioødem var 3,0% (851 af 28 624) for ARB’er og 5,6% (6642 af 119 556) for ACEI’er. Rapporteringsandelen af angioødem for individuelle stoffer inden for hver lægemiddelklasse varierede mellem 2,2% og 3,4% og 3,5% og 6,5% for stoffer inden for henholdsvis ARB- og ACEI-klasser.
Fordi AERS-databasen er afhængig af frivillig rapporter, er det ikke repræsentativt for samfundets praksis og kræver yderligere bekræftelse gennem korrekt designet epidemiologiske undersøgelser. Karakteristika som det høje niveau af underrapportering og muligheden for at rapportere bias for dette system kræver, at disse resultater fortolkes med forsigtighed. Denne analyse er imidlertid i overensstemmelse med rapporter i den kliniske forsøgslitteratur, der viser, at angioødem forekommer hyppigere med ACEI’er end ARB’er.
Overvejelser om livskvalitet
Ud over sikkerhed og tolerabilitet bidrager oplevelser med livskvalitet (QOL) også til patientens overholdelse. To nylige undersøgelser har evalueret virkningerne på QOL af skift fra andre klasser af antihypertensiva til ARB’er. En åben undersøgelse evaluerede en ændring i regimen fra dihydropyridin-calciumkanalblokkere (CCB’er), de hyppigst anvendte antihypertensive stoffer i Japan, til candesartan cilexetil. 22 CCB-bivirkninger, såsom nokturi, rødme og hjertebanken, rapporteres at være et problem i denne population.22 Hundrede patienter med mild til moderat hypertension, der blev behandlet med dihydropyridin-CCB’er, blev tilfældigt udvalgt til at modtage candesartan (8-12 mg en gang dagligt), hvorefter de blev fulgt i 3 måneder.
Blodtryk (BP) var lige så godt kontrolleret med begge medikamenter. Candesartan-patienter viste imidlertid forbedringer i flere aspekter af QOL, herunder generelle symptomer, fysiske symptomer og trivsel, arbejde og tilfredshed, søvnskala, følelsesmæssig tilstand og kognitiv funktion. De i alderen = 65 år rapporterede en signifikant forbedring i seksuel funktion.
Det andet forsøg evaluerede virkningen af en ændring i medicin på symptomer og QOL hos 550 patienter, der rapporterede generende bivirkninger fra antihypertensiva.23 Patienter tog en række BP-medicin, men de mest almindelige var ACEI’er og CCB’er. Læger ændrede patientens “BP-medicin til enten valsartan (70% af patienterne) eller valsartan + hydrochlorthiazid (HCTZ) (30% af patienterne) og overvågede derefter patienterne i 7 uger. Efter ændringen var sværhedsgraden af hoste, hovedpine og ødem blev reduceret hos henholdsvis 93%, 86% og 87% af patienterne. QOL-data blev indsamlet for 420 patienter, der rapporterede signifikante forbedringer i gennemsnitlige fysiske og mentale scores efter skift til valsartan eller valsartan + HCTZ.
Konklusion
Som klasse tolereres ARB generelt godt. Bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg, såsom hovedpine og svimmelhed, er blevet beskrevet som mild til moderat. Samlet set er hostefrekvensen i ARB-behandlet patienter er signifikant lavere end hos dem, der tager ACEI’er og kan sammenlignes med placebo. Angioødem er en sjælden, men potentielt dødelig bivirkning af ACEI-behandling, der rapporteres mindre hyppigt hos patienter, der bruger ARB. QOL-vurderinger af patienter, der skifter fra anden BP-medicin til AR Bs viste forbedringer i både fysisk og mental status efter ændringen i medicin.
2. Stephenson J. Manglende overholdelse kan forårsage halvdelen af antihypertensive lægemiddel “fiaskoer”. JAMA. 1999; 282: 313-314.
3. Hunt SM. Livskvalitetskrav i forsøg med antihypertensiv terapi. Qual Life Res. 1997; 6: 185-191.
4. Se S, Stirling AL. Candesartan cilexetil: en angiotensin II-receptorblokker. Am J Health Syst Pharm. 2000; 57: 739-746.
5. Benz J, Oshrain C, Henry D, Avery C, Chiang YT, Gatlin M. Valsartan, en ny angiotensin II-receptorantagonist: en dobbeltblind undersøgelse, der sammenligner hosteforekomsten med lisinopril og hydrochlorthiazid. J Clin Pharmacol. 1997; 37: 101-107.
6. Lacourciere Y. Forekomsten af hoste: en sammenligning af lisinopril, placebo og telmisartan, en hidtil ukendt angiotensin II-antagonist. Telmisartan hostegruppe. Int J Clin Pract. 1999; 53: 99-103.
7. Lacourciere Y, Brunner H, Irwin R, et al. Virkninger af modulatorer af renin-angiotensin-aldosteron-systemet på hoste. Losartan Hostegruppe. J Hypertens. 1994; 12: 1387-1393.
8. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al. Valsartan, captopril eller begge i hjerteinfarkt kompliceret af hjertesvigt, dysfunktion i venstre ventrikel eller begge dele. N Engl J Med. 2003; 349: 1893-1906.
9. Wu SC, Liu CP, Chiang HT, Lin SL. Prospektiv og randomiseret undersøgelse af den antihypertensive effekt og tolerabilitet af tre antihypertensive stoffer, losartan, amlodipin og lisinopril, hos hypertensive patienter. Hjerteskibe. 2004; 19: 13-18.
10. Fængslet LM. Angioneurotisk ødem. J Clin Hypertens (Greenwich). 2001; 3: 262-263.
11.Sica DA, sort HR. Angioødem ved hjertesvigt: forekomst med ACE-hæmmere og sikkerhed ved behandling med angiotensinreceptorblokker. Hjertefejl. 2002; 8: 334-341,345.
14. Gavras I, Gavras H. Er patienter, der udvikler angioødem med ACE-hæmning, i fare for det samme problem med AT1-receptorblokkere? Arch Intern Med. 2003; 163: 240-241.
15. Irons BK, Kumar A. Valsartan-induceret angioødem. Ann Pharmacother. 2003; 37: 1024-1027.
16. Cicardi M, Zingale LC, Bergamaschini L, Agostoni A. Angioødem forbundet med brug af angiotensinkonverterende enzymhæmmer: resultat efter skift til en anden behandling. Arch Intern Med. 2004; 164: 910-913.
17. Howes LG, Tran D. Kan angiotensinreceptorantagonister bruges sikkert til patienter med tidligere ACE-hæmmer-induceret angioødem? Drug Saf. 2002; 25: 73-76.
19. Grossman E, Messerli FH, Neutel JM. Angiotensin II-receptorblokkere: lige eller foretrukne erstatninger for ACE-hæmmere? Arch Intern Med. 2000; 160: 1905-1911.
20. Warner KK, Visconti JA, Tschampel MM. Angiotensin II-receptorblokkere hos patienter med ACE-hæmmer-induceret angioødem. Ann Pharmacother. 2000; 34: 526-528.
22. Yamamoto S, Kawashima T, Kunitake T, Koide S, Fujimoto H. Virkningerne af at erstatte dihydropyridin-calciumkanalblokkere med angiotensin II-receptorblokker på livskvaliteten for hypertensive patienter. Blood Press Suppl. 2003; 2: 22-28.
23. Goodman R, Lanese J, Singson C, et al. Symptomvurdering og livskvalitet hos hypertensive patienter efter ændring af antihypertensiv behandling til et regime indeholdende valsartan. J Clin Resultater Res. 2004; 8: 1-14.
