Den nye tilgang til vaccinedesign kan også vise sig nyttig til at udvikle en potentiel vaccine mod SARS-CoV-2-virus, som forårsager COVID-19.

15. april 2020

LA JOLLA, CA — Et nyt design til en vaccine mod hepatitis C-virus (HCV) har vist lovende i tidlige tests, ifølge en undersøgelse fra forskere fra Scripps Research.

Forskerne, der præsenterer deres resultater den 15. april i Science Advances, designede en immunstimulerende partikel, der ligner en hel virus og er besat med modificerede versioner af et HCV-kappeprotein. Mus inokuleret med disse viruslignende partikler udviste en stærkere antistofrespons end ved inokulering med HCV-proteiner alene. Antistofresponset var i stand til at blokere infektiviteten af flere andre HCV-stammer.

“Dette er et bevis på konceptundersøgelse, som vi håber snart vil blive fulgt af yderligere opdateringer og tests for at bringe os tættere på mulige kliniske forsøg. , ”Siger seniorforfatter Jiang Zhu, ph.d., lektor ved Institut for Integrativ Struktur- og Computational Biology ved Scripps Research.

Undersøgelsen var et samarbejde mellem tre Scripps Research labs: Zhu’s; lab of Mansun Law, ph.d., lektor ved Institut for Immunologi og Mikrobiologi og laboratoriet af Ian Wilson, DPhil, Hansen Professor i Strukturbiologi og formand for Institut for Integrativ Strukturel og Computational Biologi.

At konfrontere en løbende global sundhedsudfordring

HCV menes at være opstået for mindst hundrede år siden som et humant patogen efter “at hoppe” fra et andet pattedyr – muligvis chimpanser, som også kan blive inficeret af virussen. HCV inficerer leveren og overføres hovedsageligt via blodudveksling; ca. 80 procent af infektioner bliver kroniske og ender typisk med leverkræft eller leversvigt. Fordi infektionerne ofte er “tavse”, anslås det, at halvdelen af mennesker med sygdommen muligvis ikke ved, at de er inficeret, ifølge Centers for Disease Control and Prevention.

Globalisering og fremkomsten af praksis som blodtransfusioner og nåledeling af stofbrugere har gjort HCV til en betydelig trussel mod folkesundheden. Forskere vurderer, at omkring 150 millioner mennesker verden over har infektionen med store koncentrationer i Afrika og Asien, og at den tegner sig for mindst flere hundrede tusind leversygdomsrelaterede dødsfald årligt.

Behandlinger for HCV er blevet udviklet. Men de nuværende muligheder er dyre og bruges typisk ikke før sent i løbet af infektionen, når der allerede er opstået alvorlig leverskade. HCV har også potentialet til at udvikle sig til at blive resistent over for lægemiddelbehandlinger. Vacciner er udviklet mod HCV, men hidtil er der ingen fremgang med succes fra kliniske forsøg.

HCV ligner noget HIV og influenzavirus es, et ubehageligt patogen, der delvis undgår immunresponset ved hurtigt at mutere. Alligevel formår omkring 20 procent af de mennesker, der er inficeret, at rense infektionen på egen hånd, hvilket antyder, at det menneskelige immunsystem har en vis evne til at bekæmpe HCV – en evne, som en vaccine måske er i stand til at øge kraftigt.

Crafty vaccine design for a listy patogen

Vaccinedesignet fra Zhu og hans team er koncentreret om HCVs E2-protein. E2 danner i partnerskab med et mindre protein kaldet E1 pigdelignende strukturer, der studer overfladen af hver viruspartikel. E2 er underenheden af disse pigge, der binder til receptorer på leverceller og er det HCV-protein, der er mest målrettet mod immunresponset.

Scripps Research-teamet brugte en modificeret version af E2, der stabiliserer dets struktur og udelader de meget variable ydre dele, der kun efterlader “kerne” -delene, der ikke har en tendens til at variere meget fra stamme til stamme, fordi de er nødvendige for, at virussen kan komme effektivt ind i celler. de distraherende dele af E2 og kun viser immunsystemet de væsentlige strukturelle elementer, hvor antistoffer kan fæstnes for at neutralisere forskellige stammer, ”siger Zhu.

Holdet udviklede en metode til montering af snesevis af kopier af den konstruerede E2 proteiner på et selvsamlende protein “nanopartikel”, så hver af disse færdige kreationer ville føles for immunsystemet mere som en ægte viruspartikel.

Injiceret i mus fremkaldte de E2-dækkede nanopartikler stærkere antistofresponser end E2-proteiner alene matricer høstet fra musneutraliseret i laboratorieopvaskprøver HCV fra to vidt forskellige grupperinger eller genotyper af virussen.

Det næste trin, siger Zhu, er at skabe et “polyvalent” vaccinedesign der kan give beskyttelse mod i det væsentlige alle de forskellige former for HCV. Det vil bruge nanopartikler med E2-kerner, der er repræsentative for de seks store HCV-genotyper.En prototype kunne være klar til test hos primater eller endda mennesker om et år eller deromkring, tilføjer han.

Zhu og hans team gennemførte i 2018 et lignende nanopartikelbaseret design til en vaccine mod HIV. Forskerne følger den samme tilgang til at udvikle vacciner mod SARS-CoV-2, der forårsager COVID-19, og Ebolavirus, som forårsager viral hæmoragisk feber.

“Denne tilgang giver os grundlæggende vaccineskabeloner, som vi kan relativt hurtigt blive prototype-vacciner til test, ”siger Zhu.

” Proof-of-concept for rationel design af hepatitis C-virus E2-kernevacciner i nanopartikler “blev skrevet af co-first forfattere Linling He og Netanel Tzarum; Xiaohe Lin, Benjamin Shapero, Cindy Sou, Colin Mann, Armando Stano, Lei Zhang, Kenna Nagy, Erick Giang, Mansun Law, Ian Wilson og Jiang Zhu, alle Scripps Research.

Finansiering blev leveret af National Institutes of Health (P01 AI124337, AI129698, AI140844, AI123861, AI079031, AI123365 og AI106005) og af Ufovax LLC, en spin-off vaccinevirksomhed fra Scripps Research, der har eneret til at udvikle og kommercialisere Scripps Research nanopartikel vaccine teknologi (1c-SApNP) for visse sygdomsmål.

For yderligere information, kontakt [email protected]