Til frigivelse: Maj 4, 2015

For første gang har forskere identificeret et eksisterende lægemiddel, der bremser væksten af den dødbringende hjernetumor hos børn.

Lægemidlet begrænsede tumorens vækst i en laboratoriefad og forbedrede overlevelsestiden for mus, der fik tumoren implanteret i deres hjerner, ifølge forskere ved Stanford University School of Medicine i samarbejde med kolleger ved andre institutioner. Arbejdet er bemærkelsesværdigt, fordi sygdommen, en hjernestamkræft kaldet diffus iboende pontin gliom, er næsten altid dødelig og mangler en effektiv behandling.

Et papir, der beskriver resultaterne, blev offentliggjort 4. maj online i Nature Medicine.

“Der har været over 200 kliniske forsøg med kemoterapi. medicin til DIPG, og ingen har vist nogen overlevelsesfordel, ”siger Michelle Monje, MD, ph.d., assisterende professor i neurologi i Stanford og seniorforfatter af avisen. ”Men disse forsøg blev udført, før vi vidste noget om den unikke biologi af denne tumor.”

Mens de prækliniske data i den nye undersøgelse er opmuntrende, advarede Monje om, at lægemidlet, panobionstat, har brug for yderligere test i en nøje overvåget klinisk forsøg med mennesker. Forskergruppen planlægger nu et sådant forsøg med børn med DIPG. Panobinostat blev for nylig godkendt af Food and Drug Administration til behandling af en form for blodkræft.

Lægemidlet reparerer en del af det cellulære maskineri, der nu vides at være defekt i DIPG-tumorceller, viste den nye forskning. “En vigtig ting, der er forkert med DIPG-kræftceller, bliver rettet af panobinostat,” sagde Monje, som også behandler DIPG-patienter i sin rolle som pædiatrisk neuro-onkolog ved Lucile Packard børnehospital Stanford. De nye data viste imidlertid også, at nogle DIPG-celler udvikler resistens over for lægemidlet, hvilket betyder, at det sandsynligvis bliver nødvendigt at kombinere det med andre lægemidler for at opnå de bedste resultater hos mennesker. “Jeg tror ikke, det er en kur, men jeg tror, det vil hjælpe,” sagde hun.

En ødelæggende diagnose

DIPG rammer 200-400 børn i skolealderen i USA hvert år og har en overlevelsesrate på fem år på mindre end 1 procent; halvdelen af patienterne dør inden for ni måneder efter diagnosen. Stråling giver kun en midlertidig udsættelse fra tumorens vækst. Derudover er den ubrugelig: Den vokser gennem hjernestammen, hvor vejrtrækning og hjerterytme styres, “med de sunde og syge celler sammenflettet som to uldfarver strikket sammen,” sagde Monje.

Tumoren har også været vanskelig at undersøge. Fordi det ikke fjernes kirurgisk og heller ikke typisk biopsieres, manglede forskere i årtier DIPG-væv til undersøgelse i et laboratorium. Det ændrede sig for omkring seks år siden, da Monje og andre forskere begyndte at bede patienters familier om at overveje at donere tumorer til forskning efter patienternes dødsfald. Som et resultat i 2009 var en undersøgelse ledet af Monje den første i verden til at rapportere etablering af en række DIPG-celler, der kunne studeres i en skål. For nylig har forskere bestemt, at 80 procent af DIPG-tumorer har en mutation i histon 3, et af proteinerne, der pakker DNA. Mutationen skader reguleringen af DNA i celler, der er involveret i kræften – en form for epigenetisk ændring.

Jeg tror ikke, det er en kur, men jeg tror, det vil hjælpe.

I den nye undersøgelse screenede forskergruppen 16 DIPG-cellelinier afledt af patienternes tumorer mod 83 mulige kemoterapimedicin, idet cellerne blev udsat for små prøver af hvert lægemiddel. Lægemidlerne blev valgt, fordi de blev anset for at have mulige virkninger mod hjernetumorer og allerede blev brugt hos mennesker eller blev udviklet til human brug.

Af de 83 lægemidler viste kun et lille antal løfte om at bremse tumoren cellernes vækst. Holdet spores seks af lægemidlers dosis-respons-forhold på DIPG-celler og valgte panobinostat til yderligere undersøgelse. De bekræftede derefter styrken og mekanismen for panobinostat mod DIPG og viste, at det normaliserede nogle af de skadelige epigenetiske ændringer i cellerne og også mindskede ekspressionen af gener associeret med kræftcellevækst.

Holdet viste yderligere, at hos mus, der havde implanteret DIPG-tumorer i deres hjernestængler, nedsatte infusion af panobinostat direkte i hjernestammen tumorvækst. De gav også lægemidlet systemisk ved at injicere det i mus med DIPG-tumorer og viste, at nok panobinostat nåede hjernestammen til at forlænge dyrenes overlevelse.

I en skål, DIPG-celler, der overlevede de indledende doser af panobinostat udviklede en vis resistens over for stoffet, fandt undersøgelsen.Teamet fandt imidlertid også, at et kemikalie kaldet GSKJ4, som tidligere var blevet vist at hæmme DIPG-celler, arbejdede synergistisk med panobinostat, hvor de to stoffer modvirker kendte mekanismer for epigenetisk dysfunktion i DIPG-cellerne. Selvom GSKJ4 ikke er godkendt som et lægemiddel, rejser fundet muligheden for at udvikle kombinationer af lægemidler til behandling af DIPG.

‘Målet er multimodal behandling’

“Det er klart, det næste trin er at finde ud af, hvad vi sikkert kan kombinere med panobinostat for at øge dets effektivitet, “sagde Monje. Ud over det planlagte kliniske forsøg, der vil teste, om panobinostat alene forbedrer overlevelsestiden hos børn med DIPG, vil hendes team også screene andre lægemidler kombination med panobinostat. “Målet er multimodal behandling for at forbedre resultaterne for børn med DIPG,” sagde hun.

Papirets hovedforfattere er Yujie Tang, PhD, en postdoktor vid Stanford; Catherine Grasso, ph.d., en postdoktor ved Oregon Health & Science University; og Nathalene Truffaux, ph.d., en kandidatstuderende ved University of Paris-Sud.

Andre Stanford-medforfattere er postdoc-forskere Lining Liu, PhD og Wenchao Sun, PhD; biovidenskabelige forskningsassistenter Pamelyn Woo, Anitha Ponnuswami og Spenser Chen; og Tessa Johung, en medicinstudent.

Andre seniorforfattere er Charles Keller, MD, der var ved Oregon Health & Science University, da forskningen blev udført og er nu videnskabelig direktør og midlertidig administrerende direktør for Children’s Cancer Therapy Development Institute i Fort Collins, Colorado; Jacques Grill, MD, PhD, ved University of Paris-Sud; og Ranadip Pal, ph.d., lektor i elektro- og computerteknik ved Texas Tech University.

De samarbejdede med forskere ved Université d’Evry-Val d’Essone i Frankrig; Texas Children’s Cancer Center og Baylor College of Medicine; Johns Hopkins University; det nationale kræftinstitut; VU University Medical Center i Amsterdam; Cincinnati Children’s Hospital Medical Center; Hospitalet for syge børn og University of Toronto i Canada; Børns nationale sundhedssystemer i Washington, DC; og Universitetshospitalet i Navarra i Spanien.

Finansiering af forskningen blev ydet af The Lyla Nsouli Foundation, Children’s Oncology Group, DIPG Collaborative (The Cure Starts Now Foundation, Reflections of Grace Foundation, Smiles for Sophie Foundation, Cancer-Free Kids Foundation, Carly’s Crusade Foundation, Jeffrey Thomas Hayden Foundation, Soar with Grace Foundation), Accelerate Brain Cancer Cures Foundation, CureSearch for Childhood Cancer og Team Julian Foundation.

Yderligere finansiering var leveret af National Institutes of Health (tilskud K08NS070926), Alex’s Lemonade Stand Foundation, McKenna Claire Foundation, Connor Johnson Memorial Fund, Dylan Jewett Memorial Fund, Elizabeth Stein Memorial Fund, Dylan Frick Memorial Fund, Abigail Jensen Memorial Fund, Zoey Ganesh Memorial Fund , Wayland Villars DIPG Foundation, Jennifer Kranz Memorial Fund, Unravel Pediatric Cancer, Virginia & DK Ludwig Fund for Cancer Research, Price Family Charitable Fund, Matthew Larson Foundation, Godfrey Family Fund til minde om Fiona Penelope, Child Health Research Institute i Stanford, Anne T. og Robert M. Bass Endowed Faculty Scholarship in Pediatric Cancer and Blood Diseases, Etoile de Martin, Foundation LEMOS og Le Defi de Fortunee, Scott Carter Foundation, Semmy Foundation, Defense Department, Marie Curie (en fond i Det Forenede Kongerige), det spanske sundhedsministerium, St. Baldrick’s Foundation og Iron Matt Foundation.

Oplysninger om Stanfords afdeling for neurologi & Neurologiske videnskaber, som også understøttede arbejdet, findes på http://neurology.stanford.edu.