Zur Veröffentlichung: Mai 4, 2015
Zum ersten Mal haben Wissenschaftler ein vorhandenes Medikament identifiziert, das das Wachstum des tödlichsten Hirntumors im Kindesalter verlangsamt.
Das Medikament hat das Wachstum des Tumors in einer Laborschale und eingeschränkt Nach Angaben von Forschern der Stanford University School of Medicine wurde in Zusammenarbeit mit Kollegen anderer Institutionen die Überlebenszeit von Mäusen verbessert, bei denen der Tumor in ihr Gehirn implantiert wurde. Die Arbeit ist bemerkenswert, da die Krankheit ein Hirnstammkrebs namens diffuses intrinsisches Pontin ist Gliom ist fast immer tödlich und es fehlt eine wirksame Behandlung.
Ein Artikel, der die Ergebnisse beschreibt, wurde online am 4. Mai in Nature Medicine veröffentlicht.
„Es wurden über 200 klinische Studien zur Chemotherapie durchgeführt Medikamente für DIPG, und keine haben irgendwelche gezeigt Überlebensvorteil “, sagte Dr. med. Michelle Monje, Assistenzprofessorin für Neurologie in Stanford und leitende Autorin des Papiers. „Diese Studien wurden jedoch durchgeführt, bevor wir etwas über die einzigartige Biologie dieses Tumors wussten.“
Während die präklinischen Daten in der neuen Studie ermutigend sind, warnte Monje, dass das Medikament Panobionstat weitere Tests in a benötigt engmaschig überwachte klinische Studie am Menschen. Das Forschungsteam plant derzeit eine solche Studie bei Kindern mit DIPG. Panobinostat wurde kürzlich von der Food and Drug Administration zur Behandlung einer Form von Blutkrebs zugelassen.
Das Medikament repariert a Ein Teil der zellulären Maschinerie, von der jetzt bekannt ist, dass sie in DIPG-Tumorzellen defekt ist, zeigte die neue Forschung: „Eine wichtige Sache, die mit DIPG-Krebszellen nicht stimmt, wird durch Panobinostat korrigiert“, sagte Monje, die auch DIPG-Patienten in ihrer Rolle als behandelt pädiatrischer Neuroonkologe am Lucile Packard Kinderkrankenhaus Stanford. Die neuen Daten zeigten jedoch auch, dass einige DIPG-Zellen eine Resistenz gegen das Medikament entwickeln, was bedeutet, dass es wahrscheinlich mit anderen Medikamenten kombiniert werden muss, um die besten Ergebnisse beim Menschen zu erzielen. „Ich denke nicht, dass dies eine Heilung ist, aber ich denke, dass es helfen wird“, sagte sie.
Eine verheerende Diagnose
DIPG betrifft 200-400 Kinder im schulpflichtigen Alter in in den Vereinigten Staaten jedes Jahr und hat eine 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 1 Prozent; die Hälfte der Patienten stirbt innerhalb von neun Monaten nach der Diagnose. Die Bestrahlung bietet nur eine vorübergehende Erholung vom Tumorwachstum. Außerdem ist sie nicht funktionsfähig: Sie wächst durch Der Hirnstamm, in dem Atmung und Herzschlag kontrolliert werden, „mit gesunden und erkrankten Zellen, die sich wie zwei zusammengestrickte Wollfarben verheddern“, sagte Monje.
Der Tumor war auch schwer zu untersuchen. Da es weder chirurgisch entfernt noch typischerweise biopsiert wird, fehlte den Forschern jahrzehntelang DIPG-Gewebe, um es in einem Labor zu untersuchen. Dies änderte sich vor etwa sechs Jahren, als Monje und andere Wissenschaftler die Familien der Patienten aufforderten, nach dem Tod der Patienten in Betracht zu ziehen, Tumore für Forschungszwecke zu spenden. Infolgedessen berichtete eine von Monje geleitete Studie 2009 als erste weltweit über die Etablierung einer Reihe von DIPG-Zellen, die in einer Schale untersucht werden konnten. Kürzlich haben Forscher festgestellt, dass 80 Prozent der DIPG-Tumoren eine Mutation in Histon 3 aufweisen, einem der Proteine, die DNA verpacken. Die Mutation schädigt die Regulation der DNA in Zellen, die am Krebs beteiligt sind – eine Form der epigenetischen Veränderung.
Ich denke nicht, dass dies eine Heilung ist, aber ich denke, dass es helfen wird.
In der neuen Studie untersuchte das Forscherteam 16 DIPG-Zelllinien, die aus Tumoren von Patienten stammen, auf 83 mögliche Chemotherapeutika und setzte die Zellen kleinen Proben jedes Arzneimittels aus. Die Medikamente wurden ausgewählt, weil angenommen wurde, dass sie mögliche Auswirkungen auf Hirntumoren haben und bereits beim Menschen angewendet wurden oder für den menschlichen Gebrauch entwickelt wurden.
Von den 83 Medikamenten zeigte nur eine kleine Anzahl vielversprechende Ergebnisse bei der Verlangsamung des Tumors Zellwachstum. Das Team verfolgte sechs der Dosis-Wirkungs-Beziehungen der Medikamente auf DIPG-Zellen und wählte Panobinostat für weitere Studien aus. Sie bestätigten dann die Wirksamkeit und den Mechanismus von Panobinostat gegen DIPG und zeigten, dass es einige der schädlichen epigenetischen Veränderungen in den Zellen normalisierte und auch die Expression von Genen verringerte, die mit dem Wachstum von Krebszellen assoziiert sind.
Das Team zeigte dies weiter Bei Mäusen, bei denen DIPG-Tumoren in ihren Hirnstamm implantiert waren, verlangsamte die Infusion von Panobinostat direkt in den Hirnstamm das Tumorwachstum. Sie gaben das Medikament auch systemisch, indem sie es Mäusen mit DIPG-Tumoren injizierten, und zeigten, dass genügend Panobinostat den Hirnstamm erreichte, um das Überleben der Tiere zu verlängern. In einer Schale überlebten DIPG-Zellen die anfänglichen Dosen von Panobinostat entwickelte eine gewisse Resistenz gegen das Medikament, fand die Studie.Das Team fand jedoch auch heraus, dass eine Chemikalie namens GSKJ4, von der zuvor gezeigt worden war, dass sie DIPG-Zellen hemmt, synergistisch mit Panobinostat wirkte, wobei die beiden Wirkstoffe bekannten Mechanismen der epigenetischen Dysfunktion in den DIPG-Zellen entgegenwirken. Obwohl GSKJ4 nicht als Medikament zugelassen ist, eröffnet der Befund die Möglichkeit, Kombinationen von Medikamenten zur Behandlung von DIPG zu entwickeln.
‚Das Ziel ist die multimodale Behandlung‘
„Klar, der nächste Schritt ist herauszufinden, was wir sicher mit Panobinostat kombinieren können, um seine Wirksamkeit zu erhöhen “, sagte Monje. Zusätzlich zu der geplanten klinischen Studie, in der getestet wird, ob Panobinostat allein die Überlebenszeit bei Kindern mit DIPG verbessert, wird ihr Team auch andere Medikamente untersuchen Kombination mit Panobinostat: „Das Ziel ist eine multimodale Behandlung zur Verbesserung der Ergebnisse für Kinder mit DIPG“, sagte sie.
Die Hauptautoren der Arbeit sind Dr. Yujie Tang, Postdoktorandin in Stanford; Catherine Grasso, PhD, Postdoktorandin an der Oregon Health & Science University; und Nathalene Truffaux, PhD, eine Doktorandin an der Universität von Paris-Sud.
Andere Stanford-Co-Autoren sind Postdoktoranden Lining Liu, PhD, und Wenchao Sun, PhD; Mitarbeiter der Life-Science-Forschung Pamelyn Woo, Anitha Ponnuswami und Spenser Chen; und Tessa Johung, eine Medizinstudentin.
Andere hochrangige Autoren sind Charles Keller, MD, der an der Oregon Health Science University war, als die Forschung durchgeführt wurde und wird jetzt wissenschaftlicher Direktor und vorläufiger Exekutivdirektor des Instituts für die Entwicklung der Kinderkrebstherapie in Fort Collins, Colorado; Jacques Grill, MD, PhD, an der Universität von Paris-Sud; und Ranadip Pal, PhD, außerordentlicher Professor für Elektro- und Computertechnik an der Texas Tech University.
Sie arbeiteten mit Wissenschaftlern der Université d’Evry-Val d’Essone in Frankreich zusammen. Texas Children’s Cancer Center und Baylor College of Medicine; Johns Hopkins Universität; das National Cancer Institute; Medizinisches Zentrum der Universität VU in Amsterdam; Cincinnati Kinderkrankenhaus Medical Center; das Krankenhaus für kranke Kinder und die Universität von Toronto in Kanada; Nationale Gesundheitssysteme für Kinder in Washington, DC; und Universitätsklinikum Navarra in Spanien.
Die Finanzierung der Forschung erfolgte durch die Lyla Nsouli Foundation, die Children’s Oncology Group, die DIPG Collaborative (The Cure Starts Now Foundation, Reflections of Grace Foundation, Smiles for Sophie) Stiftung, Stiftung für krebsfreie Kinder, Carly’s Crusade Foundation, Jeffrey Thomas Hayden-Stiftung, Soar with Grace Foundation, Accelerate Brain Cancer Cures Foundation, CureSearch for Childhood Cancer und Team Julian Foundation.
Zusätzliche Mittel wurden bereitgestellt bereitgestellt von den National Institutes of Health (Grant K08NS070926), der Alex’s Lemonade Stand Foundation, der McKenna Claire Foundation, dem Connor Johnson Memorial Fund, dem Dylan Jewett Memorial Fund, dem Elizabeth Stein Memorial Fund, dem Dylan Frick Memorial Fund, dem Abigail Jensen Memorial Fund und dem Zoey Ganesh Memorial Fund , Wayland Villars DIPG-Stiftung, Jennifer Kranz Memorial Fund, Entschlüsselung von Kinderkrebs, Virginia & DK Ludwig-Fonds für Krebsforschung, Price Family Charitable Fund, Matthew Larson-Stiftung, Godfrey-Familienfonds zum Gedenken an Fiona Penelope, Forschungsinstitut für Kindergesundheit in Stanford, Anne T. und Robert M. Bass, Stipendium der Fakultät für Kinderkrebs und Blutkrankheiten, Etoile de Martin, Stiftung LEMOS und Le Defi de Fortunee, Scott Carter-Stiftung, Semmy-Stiftung, Verteidigungsministerium, Marie Curie (eine Stiftung im Vereinigten Königreich), spanisches Gesundheitsministerium, St. Baldrick’s Foundation und Iron Matt Foundation.
Informationen über die Abteilung für Neurologie in Stanford & Neurologische Wissenschaften, die die Arbeit ebenfalls unterstützten, finden Sie unter http://neurology.stanford.edu.
