von Dr. Joan Bathon (Gründer und Direktor des Johns Hopkins Arthritis Center und der Johns Hopkins Arthritis Center Website, 1999-2010; Derzeitige Zugehörigkeit, Columbia University)

Anmerkung des Website-Direktors: Dr. Bathon leitete eine der wegweisenden Studien zu Etanercept, die seine Wirksamkeit bei rheuamtoider Arthritis demonstrierten und als ERA-Studie bezeichnet wurden. Ihre Beiträge auf dem Gebiet der RA reichen von klinischen Studien bis zum besseren Verständnis von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei RA. Obwohl einige Informationen zu verfügbaren TNFs in diesem Artikel möglicherweise nicht mehr aktuell sind, haben wir diesen „klassischen“ Artikel als Teil unseres Archivs aufbewahrt, um eine wichtige historische Perspektive dieser Wirkstoffe zu bieten, die heute ein Standardbestandteil unseres Behandlungsarmamentariums sind.

• Einführung
• TNF- und TNF-Rezeptoren
• Entwicklung von TNF-Inhibitoren
• Tierstudien
• Klinische Studien am Menschen
• Mögliche Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Schlussfolgerung

Einleitung

Die Entwicklung von Inhibitoren des Tumornekrosefaktors (TNF) entwickelt aus einem gezielten Bench-to-Bedside-Ansatz, bei dem Lehren aus der pathophysiologischen Grundlagenforschung bei Patienten mit schwächenden chronisch entzündlichen Erkrankungen, insbesondere rheumatoider Arthritis (RA), getestet wurden. Sofern sich alle früheren Behandlungen für RA hauptsächlich aus zufälligen Beobachtungen entwickelten, wurden die TNF-Inhibitoren stellen die erste „rational basierte“ Behandlung dar, ebenso wie die f Erste von der FDA zugelassene rekombinante Proteine („Biologika“) zur Behandlung von RA.

Während ein T-Zell-vermittelter, Antigen-spezifischer Prozess zweifellos entscheidend für die Auslösung von RA ist, ist eine anhaltende Entzündung mindestens gleichermaßen abhängig über die Zytokinproduktion durch Synovialmakrophagen und Fibroblasten, die autokrin oder parakrin aufeinander einwirken können. Tumornekrosefaktor-a (TNF-a) und Interleukin-1 (IL-1) sind die wichtigsten von Makrophagen abgeleiteten Zytokine im rheumatoiden Gelenk und induzieren beide die Synthese und Sekretion von synovialen Fibroblasten von Matrix abbauenden Proteasen, Prostanoiden und Interleukin -6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF). Folglich hat sich die Aufmerksamkeit auf die Hemmung von TNF-aas als einen Weg zur Behandlung von RA konzentriert.

TNF- und TNF-Rezeptoren

Tumornekrosefaktor-awas wurde ursprünglich nach seiner Fähigkeit benannt, Nekrose von transplantierten zu lösen Tumorzellen in Mäusen. Die Reinigung und Klonierung eines Moleküls namens „Cachectin“, das bei chronischen Krankheiten zu Verschwendung führt, wurde später als identisch mit TNF-a befunden. TNF wird hauptsächlich von Makrophagen und in geringerem Maße von Lymphozyten produziert 17 bekannte Mitglieder einer Familie von Polypeptiden, die an eine entsprechende Familie von Rezeptoren binden. Die Polypeptidliganden sind durch eine gemeinsame Kernsequenz gekennzeichnet, von der vorhergesagt wird, dass sie 10 b-Faltblatt-bildende Sequenzen enthält, und umfassen TNF-a, Lymphotoxin-a und -b, Fas Ligand, CD40-Ligand und andere (Tabelle I unten). TNF-a wird anfänglich synthetisiert und als Transmembranmolekül exprimiert, dessen extrazellulärer Teil anschließend durch TNF-aconverting-Enzym (TACE) gespalten wird, um das lösliche 17 kDa-Molekül freizusetzen. Löslicher TNF -zirkuliert als Homotrimer und bindet seine verwandten Rezeptoren an Zelloberflächen.

Tabelle I. Ausgewählte Mitglieder der TNF-Ligand / Rezeptor-Superfamilie *.
Legenden	Rezeptoren
Lymphotoxin-a TNF-a Lymphotoxin-b OX40L CD40L FasL CD27L CD30L 4-1BB	TNF-R1 und -RII TNF- RI und -RII LT-bR OX40 CD40 Fas CD27 CD30 4-1BB
* Dies ist keine vollständige Liste. Eine vollständige Liste der TNF-Liganden und -Rezeptoren sowie eine aktualisierte Nomenklatur finden Sie in Referenz 4.

m Gegensatz zur relativ eingeschränkten Synthese von TNF-aby-Makrophagen und T-Zellen werden TNF-Rezeptoren (TNF-R) von nahezu jeder Säugetierzelle exprimiert. Diese allgegenwärtige Expression in Verbindung mit zellspezifischen Effektormolekülen, die durch TNF-R ausgelöst werden, kann die Vielzahl von Wirkungen von TNF erklären, einschließlich Apoptose, Synthese von Protein- und Lipid-Entzündungsmolekülen und Transkriptionsfaktoren. Im Gegensatz zu anderen Liganden der TNF-R-Familie, die an einen einzelnen Rezeptor binden, können TNF und Lymphotoxin-a an jeden der beiden TNF-R binden, die als TNF-RI (oder p55) und TNF-RII (oder p75) bezeichnet werden. . Die Wechselwirkung von TNF mit seinem Rezeptor löst eine Konformationsänderung und eine Dimerisierung oder Clusterbildung von Rezeptoren aus, was wiederum die zelluläre Antwort auslöst. TNF-R kann wie ihr Ligand durch TACE von der Zelloberfläche abgespalten werden, es wird jedoch angenommen, dass lösliches TNF-R nur in geringen Mengen relativ zu membrangebundenem TNF-R vorhanden ist.

Entwicklung von TNF-Inhibitoren

Die beiden Strategien, die bisher am ausführlichsten untersucht wurden, bestehen aus monoklonalen Anti-TNF-Antikörpern und löslichen TNF-Rezeptoren (sTNF-R) (Tabelle) II). Beide Konstrukte binden theoretisch an zirkulierendes TNF-a, wodurch seine Fähigkeit eingeschränkt wird, zellmembrangebundene TNF-Rezeptoren zu aktivieren und Entzündungswege zu aktivieren. Es wird auch erwartet, dass lösliches TNF-R, aber keine Anti-TNF-Antikörper, Lymphotoxin binden.

Der am besten untersuchte monoklonale Anti-TNF-Antikörper ist Infliximab (Remicade®), ursprünglich als cA2 bezeichnet. Infliximab ist ein chimärer monoklonaler Human / Maus-Anti-TNFaantikörper, der aus den konstanten Regionen von menschlichem (Hu) IgG1κ besteht und an die Fv-Region eines hochaffinen neutralisierenden murinen Anti-HuTNFaantikörpers gekoppelt ist. Der Antikörper zeigt eine hohe Affinität (Ka 1010 / mol) für rekombinantes und natürliches huTNFa und neutralisiert die TNF-vermittelte Zytotoxizität und andere Funktionen in vitro. Aufgrund des Potenzials einer Immunreaktion auf die Mausproteinkomponenten eines chimären Antikörpers bestand eine alternative Strategie darin, einen vollständig humanen monoklonalen Anti-TNF-Antikörper zu entwickeln. Ein solcher Antikörper, bekannt als D2E7, auch bekannt als Adalumimab, wurde durch Phagendisplay-Technologie erzeugt. Ein muriner monoklonaler Maus-Anti-TNF-Antikörper mit hoher Affinität wurde als Matrize für die geführte Selektion verwendet, bei der die schweren und leichten Ketten der Maus vollständig durch menschliche Gegenstücke ersetzt und anschließend die Antigen-Bindungsaffinität optimiert wurden. D2E7 (HumiraTM) erhielt im Dezember 2002 die FDA-Zulassung.

Beim zweiten Ansatz zur TNF-Hemmung wurden lösliche TNF-R als Fusionsproteine konstruiert, bei denen der extrazelluläre Liganden-bindende Teil des huTNF- RI oder huTNF-RII ist an ein menschliches Immunglobulin-ähnliches Molekül gekoppelt. Obwohl angenommen wird, dass TNF-RI die meisten biologischen Wirkungen von TNF in vivo vermittelt, scheinen konstruierte sTNF-RI- und sTNF-RII-Konstrukte beide in vivo-Inhibitoren von TNF wirksam zu sein. Etanercept (sTNF-RII: Fc; Enbrel®) ist das am besten untersuchte sTNF-R und für die Behandlung von rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen und Kindern zugelassen. Es ist ein dimeres Konstrukt, bei dem zwei sTNF-RII (p75) an den Fc-Teil von menschlichem IgG1 gebunden sind. Der dimere Rezeptor hat eine signifikant höhere Affinität für TNF-a als der monomere Rezeptor (50-1000-fach höher), und die Verknüpfung mit der Fc-Struktur verlängert die Halbwertszeit des Konstrukts in vivo signifikant. Obwohl es auch eine unnatürliche Verknüpfungsstelle aufweist, waren Anti-Etanercept-Antikörper selten. Ein weiterer Mechanismus zur Verlängerung der Halbwertszeit monomerer Rezeptoren ist die Konjugation mit Polyethylenglykol. Ein solches Konstrukt, PEG-sTNF-RI (p55), hat in mehreren Tiermodellen für Arthritis Wirksamkeit gezeigt und befindet sich derzeit in frühen klinischen Studien (siehe unten).

Tierstudien

In Tiermodellen gibt es mehrere Hinweise, die die Bedeutung von TNF-ain für die Pathogenese der menschlichen RA belegen. Obwohl angenommen wird, dass kein Tiermodell für entzündliche Arthritis die menschliche RA vollständig nachahmt, haben Studien an Tieren wichtige Informationen über Entzündungsmediatoren und ihr Potenzial als therapeutische Ziele bei Erkrankungen des Menschen geliefert. Am überzeugendsten sind die folgenden Befunde:

• Erhöhte TNF-a-Spiegel in den Gelenken von Mäusen mit kollageninduzierter Arthritis (CIA)
• Verbesserung oder Vorbeugung von CIA mit Anti -TNF-blockierende Antikörper
• Spontane Entwicklung einer entzündlichen Arthritis bei transgenen Mäusen, die TNF-a überexprimieren

Studien an Mäusen mit CIA.

Kollagen-induziert Arthritis (CIA) in der Maus wird durch Immunisierung anfälliger Mäusestämme mit nativem Typ II-Kollagen induziert. Makroskopisch offensichtliche Arthritis tritt zwischen dem 28. und 35. Tag nach der Immunisierung auf und hält mehrere Monate an, bis die Gelenke ankylosieren.CIA teilt mehrere histopathologische Merkmale mit RA, einschließlich mononukleärer Zellinfiltration und Synovialzellhyperplasie, die zur Pannusbildung mit Knochen- und Knorpelzerstörung führen. Sowohl bei RA als auch bei CIA wird die Krankheitsanfälligkeit durch MHC-Klasse-II-Allele eingeschränkt, und autoreaktive T-Zellen spielen im Gelenk eine herausragende Rolle, wobei die Verwendung von VbT-Zellrezeptoren eingeschränkt ist. Aufgrund dieser Ähnlichkeiten ist CIA ein weit verbreitetes experimentelles Modell für RA.

Ähnlich wie bei RA haben mehrere Studien mit CIA-Mäusen erhöhte TNF-Spiegel in den arthritischen Gelenken gezeigt. Kürzlich wurden CIA-Mäuse ab dem 21. Tag vor dem Auftreten der klinischen Arthritis wöchentlich getötet, um das Ausmaß der Zytokinexpression im Verlauf der CIA zu bestimmen. Die Cytokin-mRNA-Spiegel im Gelenkgewebe wurden durch hochquantitative RNA-Schutzassays gemessen. Die TNF-a-Spiegel waren zu Beginn des CIA-Krankheitsverlaufs erhöht und blieben in den späteren Stadien auf hohen Spiegeln. Erhöhte TNF-amRNA-Spiegel wurden auch in makroskopisch und mikroskopisch nicht beteiligten Gelenken gefunden. Die wöchentliche Behandlung von CIA-Mäusen mit einem neutralisierenden monoklonalen Hamster-Antikörper gegen TNF-a vor dem Auftreten von Arthritis verbesserte die Schwere der Krankheit sowohl histologisch als auch klinisch, obwohl sich die Inzidenz von Arthritis nicht änderte. Eine Antikörperbehandlung, die kurz nach dem Auftreten der Arthritis begann, hatte einen ähnlichen, aber weniger ausgeprägten Effekt auf die Verringerung der Schwere der Arthritis. Eine Anti-TNF-Therapie war unwirksam, wenn sie 7 Tage nach Beginn der Arthritis verabreicht wurde. Interessanterweise war die Verwendung eines polyklonalen Antikörpers gegen IL-1a und IL-1b bei CIA sowohl bei frühen als auch bei späten Erkrankungen wirksam. Die Wirksamkeit der Anti-TNF-Therapie nur bei frühen Erkrankungen der murinen CIA steht in deutlichem Gegensatz zur Wirksamkeit von TNF-Inhibitoren beim Menschen mit früher und langjähriger RA (siehe klinische Studien unten).

Ähnliche Ergebnisse wurden auch erzielt erhalten unter Verwendung eines sTNF-R1-IgG1-Fusionsproteinkonstrukts. Die Verabreichung des sTNF-R1-IgG1 ab Beginn der Arthritis verringerte die Schwere der Arthritis, unterschied sich jedoch von den monoklonalen Antikörperstudien darin, die Inzidenz von Arthritis ebenfalls zu verringern. Mäuse, denen TNF-R1 durch Gen-Targeting fehlte, waren gegen die Entwicklung von CIA resistent, was die Bedeutung von TNF-R1 bestätigte, möglicherweise durch Vermittlung der TNF-induzierten Expression von Adhäsionsmolekülen und der Infiltration mononukleärer Zellen in den Gelenkraum. Transgene Mäuse überexprimierten menschliches TNF-a.

Transgene Mäuse, die ein modifiziertes menschliches TNF-Atransgen exprimieren, entwickeln spontan eine chronische Polyarthritis, was weitere Hinweise auf die direkte Beteiligung von TNF an der Pathogenese der menschlichen RA liefert. Mäuse, die ein menschliches TNF-Transgen mit einer modifizierten 3-Region aus einem menschlichen Globin-Gen tragen, zeigen eine deregulierte menschliche TNF-Expression, was zu einer geringen Expression von TNF in den Gelenken und einer Vielzahl anderer Organe führt. Im Gegensatz dazu zeigten Mäuse, die ein menschliches Wildtyp-TNF-Transgen trugen, eine entsprechend regulierte TNF-Expression. Mäuse mit deregulierter TNF-Expression entwickelten eine chronisch symmetrische Polyarthritis mit histologischen Merkmalen ähnlich der menschlichen RA. Dieser Prozess erforderte keinen spezifischen genetischen Hintergrund bei den Zielmäusen.

Trotz der Unterschiede zur menschlichen RA unterstützen diese Tiermodelle TNF als wichtiges Ziel für therapeutische Interventionen.

Mensch Klinische Studien

Da die Sicherheit der TNF-Inhibitoren beim Menschen unbekannt war, zielten frühe Studien bei RA auf Patienten mit schwerer, langjähriger Krankheit ab, die auf herkömmliche Behandlungen wie Methotrexat, Goldsalze, Immunsuppressiva und nicht angemessen angesprochen hatten Andere. In jüngerer Zeit, als sich die Sicherheit dieser Wirkstoffe entfaltete, wurden Patienten mit jugendlicher RA und Erwachsene mit früher RA ins Visier genommen. Eine Entwicklung bei der Auswahl der Studienergebnisse hat sich auch darin ergeben, dass sich frühere Studien auf klinische Parameter als Endpunkte konzentrierten, während sich neuere Studien auf strukturelle (radiologische) Endpunkte konzentrierten.

Einige der klinischen Daten, die dazu führten Die FDA-Zulassung von zwei Anti-TNF-Therapien zur Behandlung von RA wird vorgestellt. Die zu diskutierenden Mittel sind: Infliximab – chimärer Maus-Mensch-Anti-Human-TNF-Antikörper Etanercept – löslicher p75-TNF-Rezeptor, gekoppelt an den Fc-Teil von IgG >

Relevante Ergebnisse, die in klinischen Studien mit potenziellen Therapien für RA bewertet werden, umfassen einzelne klinische Parameter, zusammengesetzte Scores, die mehrere klinische Parameter integrieren, und radiologische Scores.

Beispiele für einzelne klinische Parameter Dazu gehören:

• Anzahl der empfindlichen Gelenke
• Anzahl der geschwollenen Gelenke
• Erythrozytensedimentationsrate (ESR) oder C-reaktives Protein (CRP)
• visuelle analoge Skalen für Schmerz, Funktion, globale Bewertung

Ein Beispiel für eine zusammengesetzte Bewertung ist die ACR20-Bewertung.

Der „Goldstandard“ für die Bewertung der Wirksamkeit einer Behandlung bei rheumatoider Arthritis ist jedoch die Fähigkeit, das radiologische Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen oder zu stoppen – das heißt, die Behandlung muss die Entwicklung neuer Krankheiten verlangsamen oder stoppen oder Vergrößerung von Erosionen und Verlangsamung der Entwicklung einer neuen oder fortschreitenden Verengung des Gelenkraums. Es wurden mehrere Bewertungssysteme entwickelt, um diese radiologischen Manifestationen von RA zu quantifizieren. Sowohl Infliximab als auch Etanercept wurden bei Menschen ausführlich untersucht, und beide sind jetzt von der FDA für die Behandlung von RA zugelassen. Aufgrund des experimentellen Charakters dieser Behandlungen wurden zunächst nur Patienten mit langjähriger schwerer RA bewertet, und das identifizierte Ergebnis war eine klinische (aber keine radiologische) Verbesserung. Obwohl viele dieser Patienten hatten mehrere konventionelle Behandlungen für RA (wie Methotrexat, Gold usw.) versagt, waren die klinischen Reaktionen auf die TNF-Inhibitoren erfreulich robust und schnell. In jüngerer Zeit waren Patienten mit e Die Krankheit wurde gezielt untersucht und ihre Reaktionen waren ähnlich robust. Noch überzeugender sind radiologische Daten sowohl bei Patienten mit früher als auch später Krankheit, die die Fähigkeit von Anti-TNF-Mitteln zeigen, radiologische Schäden bei der Mehrheit der Patienten zu verlangsamen oder zu stoppen.

Diese Daten liefern einen „Proof of Concept“ in Menschen, dass TNF in der Tat ein wichtiger pathogener Mediator für Gelenkschäden bei RA ist. Das vielleicht faszinierendste an diesen Studien ist, dass das Targeting (die Hemmung) eines einzelnen Zytokins den natürlichen Verlauf dieser Krankheit tiefgreifend verändern kann.

Mögliche Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen

TNF spielt eine wichtige Rolle bei der Abwehr des Wirts, insbesondere bei der Abtötung intrazellulärer Mikroorganismen wie Listerien und Mykobakterien und bei der Induktion der Apoptose einiger Tumorzellen. Eine termingerechte Hemmung von TNF könnte zu einer erhöhten Inzidenz von Infektionen und Malignitäten führen. Darüber hinaus handelt es sich bei diesen Wirkstoffen um gentechnisch veränderte Proteine, die über lange Zeiträume wiederholt zur Behandlung von c verabreicht werden Hronische Erkrankungen, Probleme der Immunogenität und Injektionsreaktionen müssen untersucht werden.

• Reaktionen an der Injektionsstelle
• Infektionen
• Malignität
• Immunogenität

Reaktionen an der Injektionsstelle

Sowohl bei Etanercept als auch bei Infliximab stellen Injektionsreaktionen die häufigste und konsistenteste Nebenwirkung dar, obwohl sie die Verabreichung der Arzneimittel selten einschränken. Reaktionen treten früh nach Beginn der Behandlung auf, sind im Allgemeinen mild und selbstlimitierend, nehmen ab und klingen dann bei wiederholter Dosierung vollständig ab.

Infektionen

Mehrere Studien an Menschen und Tieren zeigen die Bedeutung von TNF – als Abwehr gegen Infektionen mit intrazellulären Organismen wie Listeria und Mycobactaeria, die Bedenken hinsichtlich des Potenzials für erhöhte Infektionen mit chronischer TNF-Hemmung aufkommen lassen. TNF ist nach Verabreichung von Endotoxin oder Bakterien im systemischen Kreislauf erhöht, und TNF ist zusammen mit IL-1 für die physiologischen Veränderungen verantwortlich, die beim septischen Schock beobachtet werden. Mäusen, denen TNF-a > durch Gen-Targeting fehlt, fehlen primäre B-Zell-Follikel und sie zeigen beeinträchtigte humorale Immunantworten sowohl auf T-abhängige als auch auf T-unabhängige Antigene. Mäuse, denen TNF-a, TNFR1 (p55) oder TNFR2 (p75) fehlen, sind sehr anfällig für eine Infektion durch Listeria monocytogenes. In einer klinischen Studie am Menschen führte die Behandlung des septischen Schocks mit Etanercept bei Patienten mit grampositiven Organismen zu einer erhöhten Mortalität.

Trotz dieser Bedenken zeigten kontrollierte klinische Studien mit Etanercept allein oder in Kombination mit Methotrexat keinen Anstieg entweder in Häufigkeit, Art oder Schwere der Infektionen. In einer Studie mit Infliximab berichteten die Forscher jedoch jeweils über einen Todesfall aufgrund von Tuberkulose und Kokzidiomykose. Da Infliximab und Etanercept von der FDA zugelassen und im Handel erhältlich sind, wurde eine höhere als erwartete Anzahl von Tuberkulose- und Pilzinfektionen gemeldet. Diese scheinen bei Infliximab häufiger zu sein, möglicherweise aufgrund der Unterschiede in der Stöchiometrie und der langsameren „Off-Rate“ von Infliximab im Vergleich zu Etanercept. Ein sorgfältiges Screening der Patienten auf latente und aktive TB vor Beginn der Anti-TNF-Therapie wird jetzt empfohlen Eine sorgfältige Überwachung auf Infektionen bei Patienten, die mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden, ist ebenfalls angezeigt.

Malignität

Das Immunsystem spielt eine wichtige Rolle bei der Überwachung auf Malignität und insbesondere die Rolle von TNF Bei der Auslösung der Apoptose einiger Tumorzelltypen wurde bereits ein erhöhtes Malignitätsrisiko für die chronische langfristige TNF-Hemmung von theoretischer Bedeutung festgestellt. Leider können klinische Kurzzeitstudien diese Frage nicht angemessen beantworten. Nach 3 Jahren Follow-ups von Patienten, die in klinischen Studien mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden, es ist jedoch noch kein offensichtlicher Anstieg der Rate oder Art der Malignität aufgetreten.Die endgültigen Antworten auf das Malignitätsrisiko warten jedoch auf Langzeitbehandlungsdaten in einer breiteren Bevölkerung. Es wurden Register eingerichtet, um diese Daten zu sammeln.

Immunogenität

Infliximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der 25% Maussequenz an der Bindungsstelle für TNF enthält. Besorgniserregend ist das Potenzial der Maussequenz, eine Anti-Infliximab- oder humane anti-chimäre Antikörperantwort auszulösen, die die therapeutische Wirksamkeit einschränken würde. Solche Antikörper wurden zwar gefunden, können jedoch durch gleichzeitige Verwendung von Methotrexat unterdrückt werden. Die Wirkung dieser Antikörper auf die therapeutische Wirksamkeit bleibt unklar.

Obwohl Etanercept vollständig aus menschlicher Sequenz besteht, können an den Verbindungsregionen des TNF-Rezeptors und der Immunglobulin-Fc-Region Neoepitope erzeugt werden, die eine Anti- Etanercept-Antikörperantwort. Dies scheint nicht relevant zu sein. In den beiden veröffentlichten Studien wurden nicht blockierende Anti-Etanercept-Antikörper nur bei 2 Patienten gefunden und hatten keinen nennenswerten Einfluss auf die Wirksamkeit.

Unklare Ätiologie und klinische Bedeutung ist die Entwicklung niedriger Anti-Etiter -Doppelsträngige DNA-Antikörper (Anti-ds-DNA) bei Patienten, die mit Infliximab und Etanercept behandelt wurden. Anti-ds-DNA-Antikörper gelten als spezifisch für systemischen Lupus erythematodes. Im Allgemeinen weisen Patienten, die mit Infliximab oder Etanercept behandelt wurden und diese Antikörper entwickelten, keine lupusähnlichen Erkrankungen auf.

Schlussfolgerung

In-vitro-Studien deuteten darauf hin, dass TNF ein kritischer und proximaler Mediator von ist der Entzündungsweg im rheumatoiden Gelenk. Der Proof-of-Concept für diese Hypothese wurde jetzt durch Tierstudien und klinische Studien geliefert. Die TNF-Hemmung reduziert nicht nur die Entzündungsmarker dramatisch, sondern verlangsamt oder stoppt auch strukturelle Schäden, und diese Effekte scheinen bei frühen Erkrankungen ebenso wirksam zu sein wie bei späten Erkrankungen. In menschlicher Hinsicht sollten diese Wirksamkeiten zu einer geringeren Funktionsstörung und einer höheren Lebensqualität führen.

Die robusten Reaktionen auf die Behandlung mit TNF-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen dürften die Spitze des Eisbergs sein. Jede chronische (nicht infektiöse) entzündliche Erkrankung, die hauptsächlich durch Makrophagen verursacht wird, könnte ein potenzielles Ziel für eine Anti-TNF-Therapie sein. Zum Beispiel laufen derzeit Pilotversuche, um die Wirksamkeit von TNF-Inhibitoren bei Wegeners-Granulomatose, Psoriasis-Arthritis, Herzinsuffizienz und anderen Krankheiten zu bewerten.

Der mögliche Beitrag von Interleukin-1, unabhängig von TNF-a, Bei chronischen Entzündungszuständen muss noch geklärt werden, aber es ist wahrscheinlich, dass ein kombinierter Ansatz zur Hemmung beider Monokine noch wirksamer ist als jeder einzelne Ansatz. Schließlich ist die Erholung der Krankheitsaktivität, die nach Beendigung der Anti-TNF-Therapie auftritt, eine ernüchternde Erinnerung daran, dass die Entzündungskaskade durch Neutralisierung von TNF unterbrochen wurde, die zugrunde liegende (n) Ursache (n) der Krankheit selbst jedoch nicht angesprochen wurde / p>

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